“A+H”疫苗股大涨,是否记得“极小之物有极伟大作用”之真理

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8月13日,康希诺生物股份公司登陆科创板,成为首个“A+H”疫苗股,高开124.1%,报470元,对应总市值1163亿。

凭借“新冠疫苗”,康希诺生物近期热度倍增。目前,康希诺生物与军科院陈薇院士团队联合开发的Ad5-nCoV是国内唯一使用腺病毒裁体技术路线进行研发的新冠疫苗,这也是中国疫苗企业与使用同等技术路线的跨国疫苗企业的首次同台对垒。

在新冠疫情冲击全球的当下,战胜疫情的希望在于尽快找到可靠的治疗药物和方法,更在于研发出安全有效的疫苗。据统计,全球有一百余种新冠疫苗在研发,这是一场名副其实的竞赛。

在此之际,译林出版社重磅推出医学写作典范之作《疫苗竞赛:人类对抗疾病的代价》。该书2017年由企鹅出版集团旗下的维京出版社出版,作者是美国知名医学记者梅雷迪丝·瓦德曼。

瓦德曼女士毕业于斯坦福大学人类生物学专业;于英属哥伦比亚大学医学院学习医学,并以罗兹奖学金从牛津大学国王学院获得医学学位;还拥有哥伦比亚大学新闻学院硕士学位。二十多年来,她在《科学》《自然》担任记者,并为《华尔街日报》《纽约时报》《华盛顿邮报》等撰写生物学和生物医学专栏。2012年,作者看到《科学》上生物科学家海弗利克的一封来信,信中涉及到拯救生命的疫苗、堕胎和知识产权之争等主题让她产生了强烈兴趣,随后用九个月的时间采访当事人、搜集一手资料、进行实地访问,她围绕着人胎细胞系WI-38讲述了一个生动的、仿佛发生在昨天的疫苗发展故事。

疫苗研发历来是一项极端复杂的工作,至今仍有许多未解的谜团。疫苗问世难在哪里?有哪些不良的接种反应?如何有效监管,杜绝问题疫苗?《疫苗竞赛》提供了疫苗的研发历史、基础知识,回答了这些关切。这是一本扎实的疫苗科普图书,介绍了生物学、基因科学、微生物学、疫苗学。作者将知识穿插在引入入胜的故事之中,读者仿佛与一位学养深厚又亲切风趣的生物学家谈话,气氛轻松而知识大长。

本文摘编自该书《前言》一章,从WI-38的传奇开始,此疫苗接种给了超过3亿人,而使用同样技术制备的细胞,又用来生产了另外10亿支疫苗。它们保护了世界各地的人们免受一系列病毒性疾病的侵扰,包括风疹、狂犬病、水痘、麻疹、脊髓灰质炎、甲肝、带状疱疹,以及由腺病毒引发的呼吸道感染。盛装WI-38细胞的安瓿现已为美国国家历史博物馆收藏。

一切都从WI-38的传奇开始。

19世纪法国微生物学家路易·巴斯德的话仿佛就在耳边:自然界中极微小的事物有极伟大的作用。

《疫苗竞赛:人类对抗疾病的代价》

(美)梅雷迪丝·瓦德曼 著

罗爽 译

译林出版社

2020年8月

1964年10月9日,一名女婴诞生在费城综合医院里。她是早产儿,在母亲怀孕大约32周时来到人世。她体重3.2磅,身体发青,毫无精神,也没有呼吸。她仅有的生命迹象就是缓慢的心跳。然而,她还是顽强地活了下来,她17岁的母亲也给她取了名。

一个月后,这名女婴仍然在住院。医生用听诊器听到她的心脏里有粗重的杂音。胸部X光检查显示,她的心脏有个小洞,无法高效地泵送血液,因此肥大得很厉害。医生还注意到,她目光呆滞,不聚焦。于是他们叫来了眼科医生,检查后发现她患有白内障,双眼失明。后来,尽管没有进行正式的听力测验,但其他迹象表明她双耳完全失聪。

1965年1月,这名3个月大的女婴在接受手术,治疗了其中一只患白内障的眼睛后,被母亲带回了家。九天后,她又因为腹泻回到了医院。她住院接受治疗期间,呼吸系统反复感染。她增重困难,这种情况在有同样心脏问题的婴儿身上很常见。1965年7月,在发现她心脏上还有一处缺陷后,心理医生对她进行了评估,确定她虽然已经有9月龄,但发育水平只与两三月龄的婴儿相当。她坐不起来,也抓不住放在手里的东西。

女婴如果想活下来,就需要接受心脏手术。就在她1岁生日前,外科医生在她的胸壁上划开一道7英寸长的切口,修复了心脏。手术后她继续住院。慢性呼吸系统感染仍未痊愈。1966年2月18日凌晨3:30,这名只有16月龄、11磅重的女婴因肺炎去世。在短暂的生命里,她只有九天不是在费城综合医院度过的。

在把女儿送回医院时,年轻的母亲给医生提供了一些信息。怀孕一个月时,她患过德国麻疹,也就是风疹。

1950年代,美国国家卫生研究院的科学家伯尼斯·埃迪和同事埃迪因发现并公开谈论制备脊髓灰质炎疫苗的猴肾中潜藏致癌病毒,而遭到降职。

1

1960年代初,对于包括风疹病毒在内的各种病毒——病毒是具有传染性的微小介质,会入侵细胞,利用细胞的系统进行增殖——人类的研究日趋成熟。拥有新工具的生物学家争先恐后地从感染者的咽拭子、尿液,甚至器官碎片中捕获各种病毒,放在培养皿中培养。在实验室中分离出病毒,使得研制抗病毒疫苗成为可能,而抗病毒疫苗的研制,又使得对麻疹、腮腺炎和风疹等常见的儿童疾病,以及肝炎等不那么常见的致命疾病的防治有了巨大进步。疫苗接种的原理很简单:一个人注射或者吞服特别少量的某种病毒——可以是灭活的病毒,也可以是减毒的活病毒——就会产生相应的抗体。他以后接触到野生的、具有致病性的这种病毒,抗体就会攻击入侵细胞的病毒,阻止它们致病。

然而,原理虽然简单,但制备有效的疫苗却绝不简单。1960年代初,才发生不久的多起悲剧能充分说明这个事实。1942年,多达33万名美国军人暴露在乙型肝炎病毒的威胁之下,原因是他们接种的黄热病疫苗遭到用于稳定疫苗的血浆污染。一些血浆的捐献者携带了乙肝病毒。接种过受污染疫苗的军人中,约5万人患上了危险的乙肝,有100至150人因此丧命。1955年,位于加利福尼亚的卡特制药公司生产的脊髓灰质炎疫苗包含活体致病病毒,导致192人瘫痪,其中包括许多儿童,10人死亡。参与监管卡特公司制药流程的所有高级别政府雇员,上至国家卫生研究院院长与卫生、教育和福利部部长,都因此丢掉了工作。

1961年夏,美国人得知,用于制备著名的索尔克脊髓灰质炎疫苗的猴肾细胞里通常含有猿猴空泡病毒40(SV40)。数千万美国儿童已经注射了受污染的疫苗,而在陪审团还未确定受污染疫苗对健康的长期影响时,未知风险就已经让美国及其他地方的监管者忧心忡忡了。

正是在这种背景下,在1962年6月一个下着蒙蒙细雨的早晨,年轻的科学家伦纳德·海弗利克来到他在威斯塔解剖学与生物学研究所的实验室上班。实验室位于宾夕法尼亚大学校园的中心,是一栋建于1890年代的优美的褐砂石建筑。海弗利克那时才满34岁,身材瘦弱,留着一头黑色的短发,寡言少语。他是费城工人阶级家庭的孩子,急于为自己赢得名声。他喜爱生物学,相信自己足够聪明,但是他的这一特征远未得到赏识。他的上司,著名的脊髓灰质炎疫苗研究先驱希拉里·科普罗夫斯基,仅仅把他当作技术员,雇他来为研究所的骨干生物学家提供一瓶瓶实验室培养的细胞。

年轻的WI-38细胞装在安瓿中冷冻,1962年。

雄心勃勃的海弗利克并未因此灰心。就在此前一年,这位年轻的科学家发文挑战了一个重要的科学信条:实验室培养皿中的细胞,如果培养得当,就会无限地增殖。他的发现遭到部分杰出生物学家的质疑。他当时心想,就让那些批评者唠叨去吧,时间会证明他的结论是对的——实验室中培养的正常细胞,就像人类一样,最终会死亡。

然而,在这个细雨蒙蒙的工作日,海弗利克的心思并不在细胞的死亡上,而是在细胞的诞生上。这一天,他希望能够推出一批将会革新疫苗研制的正常人类细胞。这个机会他已经等了好几个月——等待用于研制这批新细胞的肺送达。研制抗病毒疫苗需要细胞,因为病毒在细胞外无法增殖。而且,生产疫苗还需要大量的病毒。现在,那两叶肺终于放在他繁忙的二楼实验室里了——两叶紫色的东西,泡在玻璃瓶中清澈的粉色液体中。它们放置于冰块上,从遥远的瑞典运过来。赠送者是科普罗夫斯基的一位同僚,他是顶尖的病毒学家,在斯德哥尔摩赫赫有名的卡罗林斯卡学院工作。

几天前,一位生活在斯德哥尔摩附近的妇女做了堕胎手术。大多数瑞典医生都不赞成堕胎,但即使不是出于严格的医学原因,堕胎也是合法的。那位妇女怀孕十六七周,而且已经有了几个孩子。她告诉医生,她的丈夫是个不养家的酒鬼。她已经做了决定。她找来富有同情心的妇科医生伊娃·厄恩霍尔姆为自己做手术,后者是瑞典医学界少见的女医生之一。

手术后,八英寸长的女胎包裹在无菌的绿布里,送到了斯德哥尔摩西北部国家细菌学实验室院子中的一栋黄砖建筑里。这栋建筑里还养着用于研制脊髓灰质炎疫苗的猴子,所以它被戏称为“猴屋”。年轻的博士和医学生有时会被叫到这里来,解剖出流产胎儿的肺,寄送给威斯塔研究所。这项任务并不惬意,但是在他们的老板,即卡罗林斯卡学院顶尖病毒学家斯文·加德提出要求时,他们还是会遵从,戴上头罩,脱下白色的木屐换上红色或蓝色的,然后走进无菌室。在附近一栋装有旋转楼梯的大楼里工作的其他雇员,则负责把解剖出来的肺放在冰上,送去布罗马机场。它们经由飞越大西洋的航班,最终寄送到费城。

因脊髓灰质炎瘫痪的美国总统富兰克林·D.罗斯福。

2

海弗利克坚信,与经常携带着许多潜藏病毒的猴肾细胞相比,正常人细胞在用来制备抗病毒疫苗方面更洁净、更安全。他知道自己所处的岗位很特别,他可以生产出能够持久供应的正常人细胞。他已花三年时间,完善了能够实现这个目标的生产流程。

海弗利克带着装有小片肺叶的瓶子,去了实验室旁边那个在1962年被认证为“无菌室”的小房间。他拿起镊子,先在酒精里浸泡,再用本生灯灼烧。镊子冷却后,他轻轻地将两叶肺依次从瓶子里取出来,放在皮氏培养皿上。两叶未发育完善的肺每叶至多只有半截拇指那么大。他组装了两把手术刀,调整好它们的相对角度,开始细心地把肺叶切碎。他一直把它们切成了针尖大小的无数碎片。

海弗利克轻轻地将这些碎片推进广口烧瓶里。烧瓶里的半透明粉色液体看上去很纯净,但是其中充满了从处死的猪体内提取的消化酶。这些生物钻机会凿碎细胞之间的“砂浆”,将数百万细胞释放出来。

随后,他将得到的细胞转移到几个方形玻璃瓶里,再往里面加入营养液。他把这几个瓶子装到托盘里,送去实验室旁边的孵化室。孵化室里的温度是舒适的96.8℉。他把瓶子平放在木架上,小心地关上门离开了。

细胞开始分裂。

海弗利克已经给它们取好了名字:WI-38。

海弗利克在那个久远夏日建立的WI-38细胞系被用来生产疫苗,这些疫苗接种给了超过3亿人,其中半数是美国的学龄前儿童。一些使用海弗利克开创的方法制备出来的细胞,被用来生产了另外60亿支疫苗。所有这些疫苗保护了世界各地的人们免受一系列病毒性疾病的侵扰,包括风疹、狂犬病、水痘、麻疹、脊髓灰质炎、甲肝、带状疱疹,以及常见于近距离接触中由腺病毒引起的呼吸道感染。(美国的每名入伍新兵——自1971年以来有超过900万人——都要接种用WI-38细胞生产的腺病毒疫苗。)

在美国,使用WI-38细胞制备、至今仍然在给幼儿接种的风疹疫苗,消灭了美国本地的风疹。该疫苗的研发者是海弗利克在威斯塔研究所的同事斯坦利·普洛特金,而研发的背景则是1964和1965年席卷全美国的那场灾难性的风疹大流行。那次风疹爆发伤害了成千上万的美国婴儿,其中包括前述那名在费城综合医院度过了其短暂生命里大多数时间的婴儿。本书将要讲述的故事就有关那场疫情,有关随之而来的研发风疹疫苗的竞赛。

在那么久之前建立的WI-38细胞系,怎么会今天还在使用?一部分原因是,海弗利克最初制备的细胞数量很多——他在1962年夏冷冻了800支装着这种细胞的酒瓶状小安瓿。另一部分原因是,那些细胞在冷冻时不会分裂,但是在解冻后——即使过了几十年——会顽强地开始复制。还有一部分原因是,细胞能够呈指数级增殖。海弗利克冷冻的每个小玻璃瓶,当时都容纳着300万到400万个细胞。而且,平均而言,瓶子里的这些细胞都能够分裂大约40次。早些时候,海弗利克在计算后得出结论:那些仅仅覆盖一个小玻璃实验瓶底部的新细胞,如果一直复制到死亡,最终会产出2200万吨细胞。他制备出来的那800瓶细胞,实际上可以无穷无尽地使用。

所以,除了用来制备疫苗外,那些WI-38细胞还成为第一种可供科学家探究细胞生物学奥秘的非癌正常细胞,而且供应几乎无穷尽。因为对许多病毒易感,所以在更先进的技术还未出现的1960年代,它们对于追踪病毒的疾病侦探来说很重要。如今,生物学家在需要正常细胞来对照癌细胞,或者来测试可能推出的新药是否有毒时,仍然会使用WI-38细胞。这些细胞还长期用于老化研究,因为它们在实验室器皿里的老化过程很可靠。它们得到了科学史学家的高度关注,最初装WI-38细胞的安瓿,以及装用WI-38细胞制备的脊髓灰质炎疫苗的安瓿,都被美国国家历史博物馆收藏。

1960至1970年代,WI-38细胞成了海弗利克和美国政府之间一场激烈而重要的争端的热点。他们最初争论用它们来制备疫苗是否安全,后来争论它们属于谁。海弗利克对这些细胞有着超乎寻常的占有感——他曾经说它们就像“我的孩子”——这促使他带着所有WI-38细胞傲慢地逃离威斯塔研究所,去了3000英里外的斯坦福大学任职。他的离开惹恼了威斯塔研究所的所长科普罗夫斯基,因为科普罗夫斯基有自己的计划,想用这些细胞赚钱。

这块政府投资的广告牌是一场运动的一部分,该运动旨在呼吁于1970年风疹流行之前,为数百万人接种新获批的风疹疫苗。

海弗利克带着细胞逃离,最终会招来资助他研发WI-38细胞的国家卫生研究院的调查,这场调查影响了他的职业生涯。1970年代后半段,在对WI-38细胞所有权的争夺正十分激烈时,对于谁可以用生物学发明挣钱这个问题,人们的态度和国家的法律都发生了巨大的变化。以前,人们期望生物学家为一份薪水和更高尚的人类福祉工作,但在这短短几年里,他们任职的大学以及政府却开始鼓励他们将发明成果商业化,鼓励他们为任职的机构、美国的经济,以及他们自己谋利益。

尽管在WI-38细胞制备出来很久以后才出现这些变化——而且在WI-38细胞制备出来18年后,美国最高法院才裁定WI-38细胞这样的生物实体能够获得专利——但这并不意味着WI-38细胞还没有用来营利。尤其是制药巨头默克公司,就通过使用WI-38细胞生产风疹疫苗赚了数十亿美元——风疹疫苗是美国婴儿和学龄前儿童疫苗接种计划的一部分,该计划确保每年注射疫苗700多万支,这并不包括在其他40多个国家和地区使用的疫苗,而默克的疫苗也在这些国家和地区销售。此外,直到1980年代末,威斯塔研究所一直源源不断地获得丰厚的专利使用费,而源头就是其科学家使用WI-38细胞研制的多种疫苗,包括一种经大幅改良后风险降低了的狂犬病疫苗。如今,各家细胞库会为一小瓶细胞要价数百美元。

但是,WI-38细胞的故事所涉及的远不止是钱,也不止是海弗利克——建立了WI-38细胞系的离经叛道的科学家——的极其独特的事迹。它涉及那位没有发声、身份不明的瑞典女性;在没有得到她同意的情况下,她的胎儿被用来制备WI-38细胞。它涉及那些临终的患者;科学家们为了验证WI-38细胞不会致癌,将细胞注射到这些患者的手臂上。它涉及那些在WI-38细胞用于制备更优质疫苗前死于狂犬病的普通美国儿童,以及那些在美国政府停止给军队提供腺病毒疫苗后死于感染的入伍新兵。它还涉及那些反堕胎人士,他们当时和现在一样,对于任何使用人胎细胞制备的疫苗都怀有深深的道德憎恶。

WI-38细胞的故事还有关斯坦利·普洛特金,当时这位年轻的科学家顽强地对抗强大的竞争者,使用WI-38细胞研发更优的风疹疫苗,还对抗那些差点阻止了他的纯政治性障碍。它有关那些1岁、2岁和3岁的孤儿;斯坦利·普洛特金得到费城大主教的同意,在他们身上测试了那种风疹疫苗。它还有关一种讽刺,即风疹疫苗防止了数百万例流产、死产和婴儿死亡,而生产这种疫苗的细胞却来源于一个流产胎儿。

3

本书充满了今天会为我们所憎恶的医学实验。给年轻、健康的囚犯注射含有肝炎病毒的血清;给早产的非洲裔美国婴儿接种实验性的脊髓灰质炎疫苗;给有智力障碍的儿童接种未经检验的风疹疫苗。

我们吓得退缩了。许多科学家的实验对象是我们当中最无声、无力的人,要不假思索地谴责这些科学家很容易。很多时候他们的行为确实令人震惊,令人无法原谅。但是,尝试去理解他们为什么那样做会更加有益,或许更能预防未来再次发生类似的背叛行为。

那些实验大部分都始于第二次世界大战期间。

它们缘于第二次世界大战的急切需要。当时,文明岌岌可危,所以美国医学界盛行着只要目的正当就可以不择手段的心态,要尽力保障前线士兵的健康。每个人都要为这项事业贡献力量,甚至包括福利机构中那些身体有严重缺陷的人。战争结束了,这种心态却没有结束。战后二十年,以及在1970年代的几个案例中,医学研究人员还在用人——他们几乎都是弱势群体——来做实验,这让他们患病,有时甚至死亡。

人们认为,这些科学家也自认为,他们参与了击败疾病的英勇战斗。他们雄心勃勃,锲而不舍,还从美国政府那里得到了丰厚的资助。而且,他们也取得了成绩。

4

在第二次世界大战期间以及其后二十年中,儿童死亡率明显降低,主要是因为抗击传染性疾病的事业取得了巨大的进展。在1940年代得以使用的抗生素,使伤寒和痢疾之类时常致命的疾病变得不再那么可怕,并大幅降低了结核病的发病率和致死率。预防白喉、脊髓灰质炎和百日咳的疫苗,重创了这几种会导致儿童死亡的疾病。到了1960年代,传染性疾病致儿童死亡的情况就很罕见了。

在那个年代进行不道德人体实验的人并非医学界的门外汉。他们是顶尖的医生和研究人员,他们的研究工作得到美国政府、私人资助者,以及著名医学院和医院的全力支持。但是,1966年,《新英格兰医学期刊》发表了一篇意义深远的论文,揭露了许多实验给弱势人士造成的伤害,于是政府开始采取新的保护措施。美国公共卫生局局长要求,当事人知情同意后才能参与由美国政府的卫生机构资助的研究项目,而研究人员得到一个独立委员会的批准后才能进行人体实验,这个独立委员会负责审查实验参与者面对的风险和收益。后来,这些保护措施得到加强和扩充,并且写入了美国法律。如今,针对受试者的保护体系并不完美。实际上,该体系有严重的缺陷,受到激烈的批评。但是,比起半个世纪前那种无力的状况,它已经有了极大的改善。

我们不可能将人类剥削的历史从战后研发的疫苗和药物中剥离。让它们得以研发的知识,与它们交织在一起。我们应该因此回避它们吗?绝对不应该。风疹是一个例证。我在2016年夏写作本书时,十多个国家和地区的1700名婴儿在出生时患有小头症或有其他大脑畸形的情况,原因是他们的母亲在怀孕时感染了寨卡病毒。寨卡病毒的出现,让人们很清晰地回想起1964年美国的生活图景。当时没有风疹疫苗,风疹病毒会选择性地伤害子宫中的胎儿,所以成千上万的美国婴儿出生时有严重损伤。像寨卡病毒一样,风疹病毒会影响胎儿的大脑;它还会严重损害胎儿的眼、耳和心脏。但是,要感谢在福利院中的孤儿和智障人士身上实验而得到完善的风疹疫苗,如今西半球已经消灭了本地风疹病毒。偶有风疹病例,病毒也是从其他国家传来的。

我们无法让时光倒流。想在一定程度上弥补那些儿童和无名人士,仅有的办法就是继续使用疫苗来预防风疹,预防其他在相关疫苗问世前让童年成为一段充满危险的旅程的疾病,从而让他们的贡献变得有意义,以此来尊重他们的贡献。我们还需要不断努力,实施和完善保护受试者的法律法规,确保不会再次出现类似的虐待行为。在评判那些利用弱势群体来增进人类健康和促进自己职业发展的人时,我们要记得他们受到其时代的局限,正如我们也生活在自己的时代中一样。与抨击他们相比,更有用的做法是自问:有哪些我们今天所做、所接受、所避而不谈的事情,会让我们的孙辈在看待我们时质问,你们当时怎么能让那样的事情发生?

(晶报供稿)

编辑 曹阳

(作者:读特记者 伍岭)

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