科创前沿 | microRNA：神秘“小开关”，微观“指挥家”

2024年的诺贝尔生理学或医学奖授予microRNA（微小RNA）的发现者。这种长度约20个碱基的微小RNA，它对基因调控起到至关重要的作用，能影响细胞生长、发育、分化等重要的过程。作为RNA家族的新晋明星，microRNA的相关研究揭示了许多疾病发生的新机制，同时也为包括肿瘤在内的很多疾病的诊断和治疗开辟了全新路径，市场前景广阔。专家认为，得益于microRNA的研究和基因检测技术进步，肝癌、胃癌等肿瘤诊断的产品已经问世，但在药物研发领域，我们仍有漫长的道路需要前行，期待未来更多创新成果能够转化为临床应用，造福全人类。

漫画：冯大美

microRNA的发现具有划时代意义

DNA（脱氧核糖核酸）是生物体内的遗传物质,储存和传递遗传信息，是生命活动的基础。长久以来，DNA出现在很多科幻和影视作品中，其双螺旋结构广为人们熟知。然而在现实世界中，RNA（核糖核酸）也同样重要。

RNA，存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体。按照学界的主流说法，认为RNA比DNA更为古老。在生命起源的某个时期，生命体仅由一种高分子化合物RNA组成。遗传信息的传递建立于RNA的复制，其复制机理与当今DNA复制机理相似。此时，作为生物催化剂的由基因编码的蛋白质还不存在，这被称为“RNA世界”假说。 RNA是生命初期最关键的分子，后来当DNA和蛋白质的功能远远超过最初RNA的作用时，它才退到了次要地位，但RNA依旧承担着很多调控功能。

研究表明，人体一个细胞含DNA约7皮克，而含RNA约10皮克。与DNA相比，RNA种类繁多，分子量较小，含量变化大。

DNA和RNA究竟是什么关系呢？南方科技大学生命科学学院副院长、讲席教授陈炜说，用中心法则来解释：遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程。也可以从DNA传递给DNA，即完成DNA的复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则（某些病毒除外）。

RNA可分为两大类——编码RNA和非编码RNA。非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA，因其不编码蛋白质曾被认为是“垃圾RNA”，后来科学家发现在微生物、动植物等许多生命活动中均发挥着广泛的调控作用，包括核糖体RNA、转运RNA、核内小分子RNA、小干扰RNA、微小RNA等。

从1961年发现信使RNA（mRNA，一种编码RNA）到2021年首个mRNA疫苗获批上市，已经过去了60年。在这60年的时间里，RNA领域发生了巨大的发展。RNA分子短短60年的历史产生了六个与RNA科学发现相关的诺贝尔奖，其中就包括：1993年，安布罗斯和鲁夫坎分别领导的两个实验室在一种1毫米长的蛔虫——秀丽隐杆线虫中发现了名为LIN-4的基因。他们发现微小RNA（microRNA）及其在基因调控中的作用而获得2024年诺贝尔生理学或医学奖。

陈炜表示，由于LIN-4基因在进化上并不保守，这两位科学家的发现最初没有引起学界的广泛重视，认为这是线虫的特殊之处，不具有普遍的调控意义。直到2000年，鲁夫坎发现另一个小RNA——let-7，这个特定的小RNA基因几乎在所有的动物中存在，这一次，主流学界终于意识到了这项研究的重要性。

“两位获奖者的发现揭示了基因调控的一个全新维度，在生命科学领域具有划时代的意义。”陈炜表示，microRNA在所有动植物的诸多生理病理过程中都发挥非常重要的调控作用，它的发现为生命科学研究开辟了一片全新而广阔的空间，microRNA的研究也从冷门成为热门研究领域。

之后，随着包括人在内的多种生物基因组图谱的公布及高通量二代测序技术的发展，microRNA的相关研究便进入“掘金”时代。过去二十年，microRNA在不同物种的重要功能都得到了系统的研究。

microRNA可用于胃癌肝癌诊断

研究人员发现，人类有2000种不同的microRNA基因，而且其基因调控在众多多细胞生物中普遍存在，包括调控细胞的发育、分化、凋亡、繁殖等。MicroRNA的异常调控可能导致肿瘤，microRNA的基因发生突变，会导致先天性听力丧失、眼部和骨骼等众多疾病。

“通过对microRNA的研究揭示了很多疾病发生的新机制。” 陈炜表示，肿瘤细胞能够上调或下调特异的microRNA，可以通过microRNA的表达量变化反映人体内健康或疾病的信息。从理论上来说，某些肿瘤可以通过抽血检测microRNA在体内的含量来进行早筛和诊断，有些企业也正在聚焦这块。

microRNA有成为肿瘤标志物的优势，多款相关临床诊断试剂盒已经面世。

2019年，RNA液体活检公司觅瑞Mirxes在杭州推出一款胃癌早筛产品，被称为世界上第一家将microRNA技术用于临床诊断的公司。

据介绍，觅瑞研究人员通过对1000多例胃癌病人和对照组的血液样品的研究，依靠开发的人工智能算法从人体2000多种microRNA中找出了与胃癌高度相关的12种microRNA，当人体中出现胃癌细胞时，这12种microRNA在血液中的浓度会出现异常。

2019年，该产品通过了新加坡卫生科学局HSA审批，成为全球首款获批的血液胃癌分子诊断产品。2023年获得美国FDA“突破性医疗器械认定”。目前，该产品已在中国完成了注册临床试验，累计入组9400例以上，预计将于2025年在中国获批上市。

2018年，全球首个肝癌诊断试剂盒在上海诞生。由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭教授团队在肝癌病人血浆中，筛选到由7个microRNA组成的早期肝癌诊断分子标记物，研发出肝癌早筛试剂盒，目前已转化并投入临床应用。这也是国际上首个microRNA肝癌诊断试剂盒，获CFDA注册证（III类）。

microRNA药物研发路还很长

在疾病治疗方面，目前已有10多种基于RNA的治疗方法获得监管批准，更多的研究进入后期临床开发阶段。

陈炜表示，目前，小RNA药物主要以和microRNA作用机制类似的siRNA（由Andrew Fire和Craig Mello在秀丽隐杆线虫发现，获2006年诺贝尔生理学或医学奖）为主，通过抑制靶标基因的表达来治疗。虽然目前还没有基于microRNA开发的药物，但其作为药物靶点和疾病标志物的市场前景非常广阔。

为何microRNA和很多疾病相关，但临床药物却迟迟没有落地？陈炜认为，从基础研究到临床应用往往要经历一个过程。在药物研发方面，这是一个历时较长，耗资巨大的过程。一个microRNA可以调节几十乃至上百个基因的表达，而一个基因也能被许多不同的microRNAs调节。故而，microRNA作为药物靶点在有效性和安全性方面还有待评估。只有解决针对microRNA药物的特异性、安全性的问题，针对microRNA的药物才能在临床环境中应用。总的来说，作为小核酸药物中的新星，针对microRNA药物的开发尚处于早期阶段，目前尚无产品获批上市。但是相信有团队正在默默做着相关工作，假以时日，我们就会看到microRNA药物的问世。

编辑李璐审读吴剑林二审党毅浩三审赵明