科创前沿 | 基因工程更加精准编辑生物体

3月16日，美国马萨诸塞综合医院为一名62岁患者进行了一项特殊的移植手术，将经基因编辑的猪肾脏移植入其体内替代自身衰竭器官。与2023年9月全球第二例接受猪心脏移植，并在两个月后因心力衰竭死亡的病人不同，猪肾脏移植病人恢复良好且目前已出院。医学专家表示，这种基因编辑猪器官移植方案可能为全球数百万肾衰竭患者带来希望。

随着基因工程技术的不断进步，我们正在见证一个前所未有的时代。科学家们利用CRISPR-Cas9等技术，能够更加精确地编辑生物体的基因，不仅使得精准基因治疗的梦想愈发触手可及，还正在改变工业、食品、农业、健康医药和生物技术等领域。

经基因编辑的猪肾脏可移植替代人体衰竭肾脏。 视觉中国

重写“生命密码”的基因工程

所谓基因，就是带有遗传信息的DNA片段，是产生一条多肽链或功能RNA所需的全部核苷酸序列。

1856-1863年，奥地利神父孟德尔种植并测试大约5000株豌豆植物，发现豌豆的某些特征可以稳定且有规律地遗传给下一代。他提出的“遗传因子”概念在半个世纪后，被美国科学家摩尔根定义为“基因”，创立基因学说。随着分子遗传学的发展，沃森和克里克于1953年揭示DNA的双螺旋分子结构，让人们进一步认识基因的本质。

“基因工程应用基因编辑、遗传工程、重组DNA技术、分子克隆及基因克隆等，被认为是生物技术中发展速度最快、创新成果最多、应用前景最广的核心技术。”美国国家科学院院士、南方科技大学前沿生物技术研究院院长朱健康说。

随着对基因工程研究不断深入，人们不仅想了解基因，还渴望改变它们，从而提高农作物的产量、改善生物体的性状，甚至用来治疗遗传缺陷。

据华大生命科学研究院副院长顾颖介绍，基因工程包含供体基因、受体细胞、工具酶、载体四大基本元件，是指将一种供体生物体的目的基因与适宜的载体在体外进行拼接重组，然后转入另一种受体生物体内，使之按照基因工程改造的目的稳定遗传并表达出目的基因，例如提高畜牧、水产、作物产量，改变其外形、体色、口感和营养成分等性状。

基因工程技术为基因的结构和功能研究提供了有力手段，能够跨越生物种属之间不可逾越的鸿沟，打破常规育种难以突破的物种界限，开辟了在短时间内改造生物遗传特性的新领域。

“剪切和粘贴”的基因编辑

基因编辑是怎么回事？顾颖表示，该技术是通过对碱基序列进行精准的插入、缺失或其他类型的突变，调整目标基因的功能和表达量，进而导致生物表型性状产生改变。

对接受基因编辑猪肾移植并康复出院的患者来说，其“救命肾”取自一个经过多重基因编辑的小型猪，这些基因编辑是为了防止供体器官遭到排斥（器官移植成功与否的关键），并降低患者在移植后感染猪肾脏里潜藏病毒感染受体的风险。

据了解，科学家用CRISPR–Cas9基因编辑技术修改了器官供体猪的69个基因位点，包括对能产生猪细胞表面三种糖的三个基因进行敲除。人体免疫系统会攻击携带这三种糖的细胞，并将其视为外来入侵者的标志。而另外敲入的七个基因则能产生防止猪肾脏器官排斥人体蛋白。

顾颖表示，CRISPR–Cas9是目前国际上最热门的基因编辑技术，为第三代技术系统。这种技术能够通过“剪切和粘贴”DNA序列来编辑基因组，就好像剪刀，能在指定位置剪断DNA，进行基因编辑。

目前，该项技术成功实现对果蝇、大鼠、猪、羊，以及罗非鱼、水稻、小麦、高粱等数十种生物的基因组精确修饰。甚至在一些疾病的基因治疗的应用领域都展现出极大的应用前景，例如血液病、肿瘤和其他遗传疾病。

基因工程的应用领域

基因工程诞生后，迅速应用于工业、农业、医药、食品、环保等行业和领域，彰显这一技术的巨大应用前景。

顾颖以环保举例说，科学家通过DNA重组技术，得到分解性能和降解能力非常不错的细菌，可以大大提高塑料的降解效率。此外，科学家还利用基因工程找到降解石油、农药、杀虫剂等的细菌，可用于农药厂、化工厂的废水处理。

在食品工业中，谷氨酸、调味剂、食品色素、酒类等都可以通过基因工程技术进行生产。如柠檬酸可以通过遗传改良的酵母和工程菌来生产。不仅如此，经过改造的细菌在乳酸、苹果酸、苏氨酸和色氨酸等重要食品原料生产中的产量大大超过传统方式。

在能源工业中，目前酒精生产主要依靠糖类作物、淀粉类谷物。利用酵母等基因工程菌种可以生产酒精，而且一些超级多功能细菌能从稻草秸秆、植物屑、植物下脚料等来生产酒精，并提高产量。

在农业生产中，科学家利用基因工程技术培育出各种具备抗旱、抗寒、抗盐碱，以及增加蛋白质或含油量等优良性状的新品种。基因工程还能提供可移植给人类的动物皮肤、角膜、心、肝、肾等器官，为众多危重患者带来希望。

在健康医药领域，基因工程药物一直是全球研发的热点领域。其中，生物活性多肽类药物广泛应用于治疗癌症、肝炎、发育不良、糖尿病等一些遗传病。目前，我国已有20多种基因工程药物批准上市，包括干扰素、重组人白细胞介素、重组人促红细胞生成素等。

基因工程生物安全监管

专家认为，基因编辑技术虽然应用广泛，但也要严格监管，以免对人类生存和国家安全产生危害。

贵州大学生命科学学院王旭初教授在《基因工程》中提到，由于基因工程是一门关于生命的新学科、新技术，目前还处在不断发展完善的阶段，其对人类健康、生态环境及生物伦理等的安全性有待进一步评价。基因工程技术本身应该在基因工程实验室生物安全及基因工程生物安全等方面开展研究，回答和解决其自身对人类健康、生态环境可能造成的潜在危险问题。

王旭初表示，在基因工程技术研发和应用的过程中，必须加强其生物安全监管，制定相关的法律法规，建立完善监管体系，开展全程制度化的监管工作。我国高度重视基因工程生物安全监管工作，已建立了较完整的安全管理法规、机构、检测与监测体系，并发布一系列基因工程生物环境安全、食品安全评价及成分测定的技术标准，但与欧美等国家的系统化监管还存在一定差距，需充分借鉴先进经验，不断完善我国的基因工程生物安全监管体系，为基因工程技术的广泛应用提供制度保障。政府部门应做好对公众进行基因工程生物安全的宣传教育工作，引导公众了解基因工程以及基因工程给人类和环境带来的巨大效益，避免出现“谈转基因色变”问题，为基因工程在我国良性发展营造正确的社会舆论，促进相关产业健康有序发展。

深圳竞逐细胞和基因产业新赛道

力争5-10年内发展成战略性新兴产业

研制DNA未来药物。 视觉中国

前不久，深圳市“20+8”第二批产业基金确定“管家”，其中深圳市松禾国际资本管理合伙企业中选15亿元的细胞与基因产业基金，主要投向细胞和基因治疗、新型病毒载体、新型疫苗研发、基因技术、生物育种等领域。此举将加速推动细胞与基因创新链产业链深度融合，赋能未来产业高质量发展。

细胞与基因产业已成为全球生物医药、生命科技前沿探索最重要的领域之一，是未来产业增长的新动能。深圳正积极布局这一新领域新赛道，将细胞和基因产业列入未来产业重点培育发展，努力推动5至10年内发展成为战略性新兴产业。

去年3月1日，《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例》施行，这是全国首部细胞与基因产业专项立法，展现深圳抢占该赛道的决心。《条例》立足细胞与基因产业促进与扶持，对细胞的采集和储存、细胞和基因产品研发、药物拓展性临床试验、基因技术应用、上市许可和产品生产等过程的政府管理规定、技术规范、生产质量管理规范、政策支持等作出进一步要求和部署，护航深圳细胞和基因产业迈入快速发展新阶段。

事实上，作为国内最早布局发展细胞与基因治疗产业的城市之一，深圳一直非常重视细胞和基因领域的基础科学研究和产业化发展，具有“先发优势”。

早在2013年，深圳就制定并发布“生命健康产业十年发展规划”，将细胞与基因治疗技术列入未来产业培育，并在全国率先部署产业发展的相关设施，依托华大基因建设深圳国家基因库，依托北科生物建设深圳综合细胞库等，初步形成龙头企业创新引领、中小企业集聚发展的态势，产业发展处于扩张期。

2022年，《深圳市科技创新“十四五”规划》出台，细胞与基因被列为深圳八大未来产业之一，提出强化前沿技术研究和技术应用，突破一批关键核心技术、前沿引领技术和颠覆性技术，推动一批重大科技成果产业化，开创产业发展新增长点。

同年6月发布的《深圳市培育发展未来产业行动计划（2022-2025年）》明确，细胞与基因产业重点发展细胞技术、基因技术、细胞与基因治疗技术、生物育种技术，争取在5至10年内实现倍数级增长。

在一系列政策的加持下，深圳细胞和基因产业发展势头正劲，华大集团、北科生物、海普洛斯、赛动智造、深圳科诺医学检验实验室、中国农业科学院深圳农业基因组所、细胞产业关键共性技术国家工程研究中心等一批拥有核心技术的创新企业、科研机构、重大平台快速发展，构建起从基础研究、基因测序、细胞储存、细胞制备，到产品研发、临床试验、质量检测的产业链。

中国农业科学院深圳农业基因组研究所：多项基因生物研究获突破

近期，中国农业科学院深圳农业基因组研究所（简称“基因组所”）围绕生物育种、食品安全领域，在基因组学、重要功能基因解析、基因编辑育种、合成生物等方面取得多项重大研究成果。

今年1月26日，《科学（Science）》发表基因组所闫建斌研究员团队领衔完成的最新研究成果“巴卡亭III生物合成酶的鉴定与异源重构”。该研究成功鉴定紫杉醇生物合成途径的关键缺失酶，揭示植物细胞催化氧杂环丁烷结构形成的酶学机制，建立迄今为止最短的紫杉醇生物合成途径，有望解决“明星抗癌药”紫杉醇供应不足的问题。

近日，基因组所绘制端粒到端粒无间断的小立碗藓参考基因组，对新版参考基因组进行从头注释，证明了小立碗藓的染色体数目为26条，经过评估单碱基正确率高达99.9989%。该研究为以小立碗藓为底盘异源合成紫杉醇等重要天然产物奠定遗传学基础。

不久前，基因组所绿色轻简超级稻遗传解析与分子育种创新团队鉴定得到小麦赤霉病致病关键蛋白，加深了对小麦赤霉病发生机制的理解。该研究发现，引起小麦赤霉病的禾谷镰刀菌会分泌一类枯草杆菌蛋白酶，这类蛋白酶会导致植物非特异性细胞死亡，敲除该基因后，病原菌致病力明显降低，小麦穗部毒素含量减少。

此外，基因组所利用全球微核心种质资源构建水稻在盐胁迫下的群体表达谱，从全基因组水平解析了盐胁迫下基因表达对表型的影响，研究发现基因表达动态变化导致了群体耐盐性的差异，并鉴定到一个耐盐的关键优异等位基因，该研究为耐盐优异基因挖掘和培育耐盐水稻提供了重要资源。

深圳国家基因库：可存储千万级生物样本

深圳国家基因库。 深圳特区报记者 何龙 摄

可存储千万级生物样本；Pb级基因数据产出中心；归档超13PB多组学数据、支撑全球500多家单位数据汇交和共享；发布90项标准……位于大鹏新区的深圳国家基因库，自启动运营8年来，打造“两库一平台”实现对生物资源和信息“存、读、用”有机联动，发挥重大科技基础设施的作用，为推动我国生命科学进步和生物经济发展作出积极贡献。

据介绍，深圳国家基因库由生物样本库、生物信息数据库和数字化平台组成。其中，生物样本库是保护国家生物资源和人类遗传资源安全、避免潜在生物威胁的重要手段。有4℃、-20℃、-80℃和-196℃液氮等多个温层。利用生物样本库把生物资源存储起来，数字化平台用测序仪读取生物的遗传数据，然后，用生物信息数据库将这些数据存储起来，或用超级计算机分析计算，最后用来为生命科学研究和生物产业发展服务。

“保存、保护和利用好遗传资源已成为国际竞争和健康中国重大需求的坚实基础和有效保障，基因资源的开发利用将占据未来全球生物产业链制高点。”深圳国家基因库相关负责人表示。

“深圳造”测序仪：助力复原北周武帝容貌

日前，陕西省考古研究院发布北周武帝宇文邕墓和北周开国皇帝宇文觉墓的考古发现及研究成果，还以科技考古方式对宇文邕的容貌进行了初步复原。据悉，科研团队使用深圳华大智造的一款基因测序仪来帮助实现北周武帝容貌的复原。

在大型墓地，想从中获取DNA，并成功完成后续测序和分析是很有挑战性的。2023年9月，科研团队结合华大智造基因测序仪DNBSEQ-G99在内源率和文库复杂度方面的优异表现，在北周武帝肢骨样本上获取了约100万个可用的基因位点。这次结果，使得团队成功获取北周武帝相貌复原的色素沉积相关位点和疾病推断相关位点，并进一步对北周武帝族源进行更精细的定量分析。

在此基础上，研究团队结合颅骨CT扫描技术，对武帝进行了初步的面貌复原，并分析了控制头发、皮肤和瞳孔色素相关的基因位点，对武帝的面貌进行了一次跨越千年的“面部重建”。复原结果显示，北周武帝宇文邕有着黑色头发、黄色皮肤和棕色眼睛，符合典型的东北亚、东亚人长相，与人们想象中鲜卑族相貌具有强烈异域特色——须发茂盛、发色偏黄和高鼻深目大不相同。

编辑 李璐 审读 吴剑林 二审 王雯 三审 甘霖