解锁“时空胶囊”！深圳科学家开发“万能钥匙”，成果登上《细胞》

8月28日，深圳科学家的一项成果登上国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）。

这项名为Stereo-seq V2的创新技术，由华大生命科学研究院牵头建设的基因组多维解析技术全国重点实验室联合多家顶尖机构共同开发。该技术攻克了困扰医学界多年的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本分析难题，并实现了在同一张组织切片上，同时对人体细胞（宿主）和入侵微生物的基因活动进行高分辨率“现场直播”，将推动生命科学研究从“看见细胞”迈向“看懂细胞与微生物战场”的精准医学新时代。

图源：Cell官网截图

据介绍，在世界各地的医院病理科，保存着海量的FFPE样本。FFPE是一种经典的生物组织保存技术，可以理解为制作“组织标本琥珀”。医生从患者身上取下组织（如肿瘤活检），先用福尔马林溶液将其“定格”在生病那一刻的状态，再用石蜡包裹起来，使其可以在室温下长期保存。这个过程就像把一朵鲜花做成永生花，封存了它的形态和生物信息。这个巨大的样本库，是一个无价的疾病“时间胶囊”宝库，记录了无数疾病发生、发展的完整过程。

然而，福尔马林这把“时间锁”在固定的同时，也对组织内的遗传物质，尤其是RNA，造成了严重的破坏。传统技术难以有效读取其中的信息。因此，如何解锁这些“时间胶囊”，让它们开口讲述疾病的故事，成为精准医疗领域一个亟待解决的痛点。Stereo-seq V2技术的开发正是基于临床应用需求。

Stereo-seq V2应用于不同保存年限的FFPE乳腺癌样本。图源：Cell官网

面对FFPE样本RNA严重降解、分子交联、信息捕获不全等挑战，Stereo-seq V2技术实现了数项突破。首先是开发了一套创新的“修复”流程，实现在RNA完整性极差（DV200＜30%）的样本中，依然能清晰地绘制出肿瘤内部的基因表达地图，精确区分出癌区、免疫细胞浸润区和坏死区。

研究团队介绍，此前的空间组学技术，大多使用一种叫“poly（T）”的探针，只能捕获polyA尾的mRNA。Stereo-seq V2技术使用的随机引物，则是一把“万能钥匙”，可以无差别地捕获样本中几乎所有类型的RNA分子。这不仅能检测到更多的基因，发现大量以往被忽略的“微弱信号”，更关键的是，它能实现基因全长均匀覆盖，相当于对基因信息进行无死角扫描，看清“异常蛋白质”。

实现了“修复”和“捕获”，下一步，Stereo-seq V2技术实现了“实时地图”绘制。据悉，这也是这项技术最具突破性的部分。

研究团队介绍，在感染性疾病或肿瘤中，人体细胞与病原体、肿瘤细胞的互动，就像一场复杂的战争。Stereo-seq V2能够在不预设目标的情况下，同时捕获并定位样本中所有人类基因和微生物的RNA。这相当于为科学家提供了一张超高分辨率的“战场实时地图”，上面清晰地标出了我方部队（各类免疫细胞）的部署，以及敌军（如结核杆菌）的藏身之处和活动轨迹。

Stereo-seq V2检测结核杆菌感染小鼠肺脏的免疫动态变化。图源：Cell官网

例如，在对结核病的研究中，研究团队不仅精确描绘了结核杆菌在肺部随时间的动态分布，更在空间上抓了现行：他们发现了一群专门针对结核杆菌的“特种部队”——特异性B细胞克隆，并观察到这些细胞正聚集在感染灶周围，一边战斗一边“升级装备”（抗体亲和力成熟）。这一发现为疫苗和抗体药物研发提供了精准靶标。

据悉，这项技术将驱动基础研究、临床诊断和新药研发进入一个更加精准、全面和原位的空间多组学时代。

值得注意的是，一周前，基因组多维解析技术全国重点实验室联合多家机构，在国际顶级学术期刊《科学》（Science）发布了全球领先的细胞组学技术Stereo-cell。从Stereo-cell打破单细胞测序局限，到Stereo-seq V2打开FFPE样本“黑匣子”、解锁“宿主-微生物”互作奥秘，华大正联合多个机构持续为生命科学领域提供原创性的“中国工具”和“中国方案”。

编辑 秦涵 审读 伊诺 二审 李怡天 三审 徐雅乔