全球患者超过5000万！阿尔茨海默病药物研发道阻且长，未来如何破局？

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD），这一备受全社会关注的神经退行性疾病，正随着全球老龄化浪潮席卷而来。面对日益沉重的疾病负担，AD复杂的发病机制使得有效治疗药物研发步履维艰，现有疗法多集中于症状改善，难以逆转或显著延缓病程。近年来，中国在AD药物的研发领域取得了一定优势，原创了世界首个基于脑肠轴机制治疗AD的药物。同时专家呼吁，在加大科研投入寻求突破的同时，提升公众认知、完善社会照护体系与探索多元化治疗路径同样至关重要。

本文节选自微信公众号“医师报”，作者系上海市精神卫生中心肖世富，广州医科大学附属第二医院刘军，北京和睦家医院李慧英。

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一、备受关注的社会健康问题

阿尔茨海默病是常见的重大老年疾病，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。目前全球AD患者超过5000万，为1990年的2.5倍，到2050年这一数字将增至1.42亿。我国阿尔茨海默病发病情况也非常严峻，据2021年的调查，中国阿尔茨海默病患者已超1000万，随着中国社会老龄化进程加速，未来20年，阿尔茨海默病患者数量将呈指数级别上升。

阿尔茨海默病主要表现为进行性的记忆下降，随着疾病的进展，患者的所有认知功能均会丧失，并出现多种精神及行为症状，整个疾病过程约为10年。由于该病发病机制复杂，尚无治疗办法能够完全阻止疾病的进程，其失智失能的状态，给患者家庭及社会带来极大的照料负担和经济压力，例如，中国的一项调查显示，晚期AD患者年均医疗和照料费用平均为10万-15万元，是家庭年收入的1.5-2倍（2022年统计）。

AD患者的逐年增多不仅意味着巨大的医疗和社会资源消耗，也引发对社区照护、养老机构建设和长期护理保险制度完善的迫切需求。因此，阿尔茨海默病已经成为重要的公共健康问题，而如何在该病的药物治疗中取得突破，更是得到全球相关科研领域和药企的重视。

二、AD药物研发在困境中前行

早期批准上市的药物主要依据AD发病机制的“胆碱能学说”和“兴奋性谷氨酸学说”，代表药物有多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等。这些药物在一定时期能改善患者的认知功能，减轻精神行为症状，但并不能改变疾病的进程，并不能在根本上解决疾病的发展变化进程和结局，因而在疗效和延缓病程上具有局限性。

随着对AD研究的不断深入，大多数科学家接受Aβ级联学说是AD发病的重要机制，该学说认为，因为多种病因，大脑中Aβ沉积加速，进而引发一系列的神经变性过程，最终导致AD的发病。因而许多科学家把药物开发的重点转移到如何清除大脑中的Aβ沉积。其中重要的方向就是开发能够有效清除Aβ沉积，且对人体特别是大脑损害小的抗体。

由于AD的病程漫长，药物研发周期长、风险高，且存在许多技术难题，导致这一类药物的开发耗时费力，许多国际知名药企投入巨资研发此类药物，但大多数药物因为无临床获益或者副作用大，宣告临床研究失败或中止临床研究。在商业压力下，辉瑞、阿斯利康、GSK等跨国药企关闭AD领域研发部门。

尽管如此，科学家们并未停止探索的脚步。从基础研究到靶点验证，从新型化合物筛选到生物标志物开发，尤其是AD生物标志物用于临床诊断后，AD的早期诊断成为可能，也为AD药物研究带来希望，然而有些清除Aβ沉积的药物未能取得明显疗效并用于临床，可能是治疗干预时间太晚或严重副作用所致。

2018年初，美国FDA基于研发长周期与高风险且“尚无更优药物”的现实考虑，以开放的态度更新AD药物审批指南，允许基于生物标志物改变（如Aβ斑块减少）作为加速批准依据，鼓励先上市再补充疗效数据。在此基础上，有三款单抗药物阿杜单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗在近三年内分别获得批准，其中阿杜单抗尽管能够完美地清除脑内Aβ斑块，但是由于没有临床获益，且存在较多的脑出血和水肿风险，而未再进行商业推广。这使得患者、医生和监管机构对Aβ抗体类药物具有复杂观点或看法，即便Aβ显著清除，认知改善却不太明显；同时，这类药物治疗都有脑水肿、脑出血等称之为ARIA副作用，这些不良反应特别容易在APOE ε4基因携带者中出现，需要筛选使用人群，且需要影像监测来观察是否出现ARIA副作用，同时每年的治疗费用高达3万美元，临床治疗支出和获益多数患者和家庭不能接受，故这类药物的上市在国内外均存在争议。

三、中国治疗AD药物的优势

在全球药物研发困境中，中国科学家另辟蹊径，依据脑肠轴理论，原创了治疗AD药物甘露特钠（GV-971），它通过重塑肠道菌群，调节免疫系统，降低神经炎症，即通过调整“脑肠轴”实现改善认知及缓解病情。根据药物机理研究及I、II、III期临床研究结果 ，中国药监局在2019年有条件批准甘露特钠上市，成为世界上首个基于脑肠轴机制治疗AD的药物。

许多年来，中枢神经系统和胃肠系统之间的双向通信网络受到科学家密切关注，涉及迷走神经、免疫系统和细菌代谢产物等影响。近年来，肠道菌群与神经退行性疾病的关系的研究迎来了爆发式增长，成为AD发病机制研究的热点，并逐渐形成了AD脑肠轴机制，即AD的发生与发展，源于肠道菌群紊乱—免疫失衡—神经炎症这一系列连锁反应。

美国AD研究领域的著名科学家David Holtzman对AD脑肠轴的概念进行了总结 ，他指出在健康脑肠轴中，如果人体的肠道菌群保持健康平衡状态，血脑屏障及中枢神经系统结构和功能也会保持完整。但在AD脑肠轴中，包括遗传、衰老、食物、酒精和药物等多种因素，都会导致肠道菌群组失衡，最终导致大脑免疫系统和AD 的病理变化。具体表现在异常激活的神经胶质细胞可能会传播Aβ毒性，导致Aβ沉积，或释放促炎细胞因子和活性氧，损害中枢神经系统并加重AD的Tau病理过程。

基于脑肠轴理论开发的AD治疗新药甘露特钠，国际学术期刊《柳叶刀》在综述中将其归类为AD的疾病修饰疗法（Disease Modifying Therapy，DMT）。美国内华达大学Jeffery Cummings教授是AD和神经退行性疾病领域的著名专家，他通过分析比较甘露特钠与目前其他治疗AD药物，称其发挥“具有认知增强与疾病修饰” 的双重作用。

与当前上市的AD药物相比，甘露特钠的主要特点是兼具“持续改善认知”和“可能延缓病程”的双重效果，且安全性与治疗依从性较好。甘露特钠上市后，开展大规模上市后临床研究，覆盖全国各地3300例患者。这些患者普遍伴有高血压、糖尿病、心血管等疾病，服药背景复杂，系真实临床治疗。中期分析结果显示，60%的患者用药后疗效指标稳定改善，其中31%的初治患者疗效显著，呈现“阻止或延缓病程趋势”的现象。这些研究结果印证了甘露特钠具备“缓解症状和改变病程进展”的双重潜力。在安全性方面，临床研究并未发现与药物相关的严重不良反应。与Aβ单抗类药物相比，甘露特钠在给药途径、安全性和疗效方面更具优势。

甘露特钠具有药物经济学方面的优势，国家医保局于2021年将该药纳入国家医保，每位患者全年平均支付费用约为5000元。相较于抗体类药物年费用20多万元，患者及家属更容易接受甘露特钠的长期治疗费用。

目前，AD患者所依赖的安全有效的治疗药物并不多。期待通过增加对该病的科研投入，尤其是临床诊断、治疗和新药研发，让更多患者享受到安全、有效、质优的医疗和照护服务，改善生活质量，减轻疾病负担。

编辑 刘悦凌 审读 伊诺 二审 郑蔚珩 三审 张颖