揭示染色质折叠的奥秘 深圳湾实验室团队科研成果登上《自然》杂志

26日，深圳湾实验室分子生理学研究所张浩岳团队联合深圳湾实验室系统与物理生物学研究所黄恺团队在《自然》杂志上在线发表了题为“SMC复合物的广泛相互作用塑造了三维基因组折叠（根据英文原标题翻译）”的研究成果，论文分析了SMC复合物（‌染色体结构维持复合物）之间的动态相互作用以及对染色质结构的影响，为理解染色质折叠的基本原理提供了新的视角。

人体细胞中蕴含着约30亿对碱基对构成的DNA，这些DNA最初与蛋白质松散结合形成染色质。当细胞分裂时，染色质螺旋缠绕并压缩，将DNA链条浓缩成紧密的棒状结构，进而形成染色体。因此，染色质的精确折叠对遗传信息的传递至关重要，这一过程由3种主要的SMC复合物——凝缩蛋白、挤压型黏连蛋白和黏连型黏连蛋白精密调控，它们负责捆绑和折叠DNA，确保染色体稳定分配。然而，这些复合物如何协同工作一直是个未解之谜。

细胞核及染色质结构图示。

为破解这一谜题，研究团队通过精巧的实验设计，利用基因编辑技术和可诱导蛋白降解技术，实现了对SMC复合物的精准时空调控，并在此基础上设计了8种不同的SMC复合物配置，结合Hi-C技术（用于检测染色质三维结构）、ChIP-seq技术（用于检测蛋白质与DNA的结合位点）以及计算机模拟，系统地分析了3种SMC复合物单独或协作时对染色质结构的影响。

细胞分裂动态过程。

研究发现：

1. SMC复合物的动态合作与竞争

• 凝缩蛋白能够显著减少挤压型黏连蛋白在染色体上的聚集，并间接影响黏连型黏连蛋白的稳定性。

• 黏连型黏连蛋白的稳定结合依赖于挤压型黏连蛋白的存在，类似于“树枝”与“鸟巢”的关系。

• 凝缩蛋白通过破坏挤压型黏连蛋白与CTCF（染色质结合因子）的结合，导致染色质环的快速解体，同时间接破坏黏连型黏连蛋白的分布。

染色体上的SMC复合物（左下：挤压型黏连蛋白，中间：凝缩蛋白，右下：黏连型黏连蛋白）。

2. 染色质环的调控机制

• 挤压型黏连蛋白通过环挤压机制形成染色质环，而黏连型黏连蛋白则通过限制环的扩张速度，起到“刹车片”的作用。

• 计算机模拟显示，挤压型黏连蛋白在遇到黏连型黏连蛋白时，会将其沿着染色单体“推”到前面，直到遇到CTCF蛋白为止。

3. 染色质结构的重塑

• 研究揭示了SMC复合物在细胞间期到有丝分裂转换过程中的动态变化，为理解基因组三维结构的重塑提供了分子机制。

3种SMC复合物的相互作用模式。

此项研究不仅揭示了SMC复合物在染色质折叠中的复杂调控机制，还为未来相关疾病的研究提供了重要的理论基础。例如，SMC复合物的功能异常与多种疾病（如癌症和发育障碍）密切相关，接下来，深圳湾实验室研究团队还将强强联手，深入研究凝缩蛋白和黏连蛋白的作用机制，寻找破解疾病谜团的钥匙。

编辑 欧阳晨煜 审读 白珊珊 二审 桂桐 三审 陈晨