画器官形成过程的“3D分子全息图”，华大联合多个机构开发了新“画笔”

如何画一张器官生态形成过程的“3D分子全息图”？为了“画图”，华大生命科学研究院联合多个机构开发了新“画笔”——三维时空建模工具包Spateo，实现时空组学研究革新突破。相关成果于北京时间11月12日登上国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）。

据介绍，参与Spateo开发的还有来自斯坦福大学医学院、武汉大学电子信息学院的科研人员，开发过程中借鉴了物理学、地理学、经济学等多个跨学科领域的数学模型。有了这一工具包，空间转录组学技术能够精细地重构器官三维结构，系统地量化时空动态过程。这项成果可全面支撑胚胎发育、脑科学、疾病等领域研究，为实现高精度时空生命全景观研究迈出了极为关键的一步。

研究团队介绍，空间转录组学技术，尤其是华大时空组学技术Stereo-seq的出现，能够准确反映细胞的空间排布和RNA的原位表达，帮助科研人员从时间和空间维度上认知每个基因、每个细胞。但仅有底层工具还不够，原始数据需结合算法工具进行处理、分析，进而找到在空间分布上具有意义的细胞和基因表达。现有工具包大多仅侧重于空间原位信号的可视化，而缺乏系统性分析数据的方法。

基于上述情况，研究团队开发了Spateo工具包，并提供多种算法选择，包括三维重建、区域数字化和细胞互作算法、形态计量向量场算法。这一工具包的主要优势在于系统性的统计能力和分析能力。

Spateo整体功能示意图。

形态计量向量场算法是工具包提供的其中一个算法选择。研究团队表示，这是Spateo中最令人振奋、最具创意的算法。因为通过这一算法，开创性地将宏观组织的形态变化与微观的基因表达变化关联起来，这是以往工具未能实现的。“该算法实现了对影响器官发生的关键基因进行分子层面的推断，为研究发育过程、疾病发生发展等问题提供了极具优势的新途径。”研究团队说。

据介绍，为验证Spateo性能，研究团队以小鼠胚胎和果蝇发育的研究为例，探索了三维空间中随时间变化的器官生态形成机制，并构建了小鼠胚胎发育的“3D分子全息图”，证实了Spateo将显著提高我们对发育过程中器官形成的理解。

“时空组学技术给生物学研究带来了巨大的机遇，而对时空组学大数据分析是当前的巨大挑战。”文章通讯作者、华大研究院院长徐讯研究员表示，“Spateo是一个重大的飞跃，我们借鉴了多个学科的理论知识，通过算法弥补了实验技术无法解决的问题，譬如切片的细微形变、需要克服不连续间断取样造成的数据丢失问题，还解决了跨时间点重构发育过程中的细胞分化、迁移等难题。随着时空技术的进步和普及，相信Spateo这样的前瞻性算法研究，能为我们真正从时空维度系统研究生命的过程奠定基础。”

斯坦福医学院邱肖杰教授为文章第一作者，并与华大生命科学研究院白寅琪博士、刘石平研究员、徐讯研究员，以及武汉大学马佳义教授共同担任通讯作者。麻省理工学院博士生Daniel Y. Zhu、武汉大学博士生卢意帆、华大生命科学研究院与西北大学联合培养本科生姚佳俊、华大生命科学研究院-中国科学院大学博士生荆泽华、Ginkgo Bioworks研究人员Kyung Hoi Min、华大生命科学研究院博士后成梦南为共同第一作者。

据悉，该项目通过伦理审查等相关审批，严格遵循相关法规和伦理准则执行。国际合作仅限于计算建模与数据分析，不涉及任何物质或财务资源。项目中的所有软件开发均以透明方式进行，并可在GitHub上公开访问，本研究中使用的数据现已公开访问。

（图片来自《细胞》官网）

编辑 许家宜 审读 郭建华 二审 周梦璇 三审 徐雅乔