孤独症是怎么发生的？华大携手多个研究机构揭开可能病因

孤独症，又称自闭症，是一种复杂的神经发育障碍。患者难以与他人建立正常的社交关系，常生活在自己的世界里。孤独症的病因至今尚未完全明确。此前的研究发现，一种名为Nlgn3的基因与孤独症的发生密切相关。

近日，华大携手北大深研院等揭示Nlgn3在星形胶质细胞中的作用机制，为开发孤独症有效治疗方法提供方向。相关成果登上国际著名期刊《Molecular Psychiatry》。

Molecular Psychiatry官网截图。

据介绍，Nlgn3基因存在于神经元和星形胶质细胞中。神经元，如同大脑中的信息高速公路，负责传递各种指令和感知。而星形胶质细胞，则像是默默奉献的公路养护工，为神经元提供营养、清理代谢废物，维护着神经元周围的微环境，确保信息传递的稳定。

过去的研究表明，将小鼠神经元里的Nlgn3基因敲除会导致孤独症样的行为表现。然而，Nlgn3在星形胶质细胞中扮演什么角色，它是否也参与了孤独症的发生发展，一直是个未解之谜。

近日，深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院张勃课题组、华大生命科学研究院、斯坦福大学等机构的研究人员，利用基因编辑、时空组学等技术，明确了孤独症相关基因Nlgn3在大脑星形胶质细胞中的位置及影响小鼠社交行为的作用机制，推翻了过去认为其在星形胶质细胞中的表达会导致孤独症的说法。

在这项研究中，研究人员利用基因编辑技术，敲除了小鼠星形胶质细胞中的Nlgn3基因。令人意外的是，敲除Nlgn3后，小鼠星形胶质细胞的数量、形态、突触数量及功能都没有发生明显变化，表明Nlgn3在星形胶质细胞中并不直接影响突触的数量和功能。

而且，研究人员通过行为学实验发现，敲除Nlgn3后，小鼠的社交行为没有减少，只是社交方式发生了改变，也就是说它们并没有自闭，只是“交朋友”的方法变了。而它们的运动能力和焦虑水平并没有受到影响。这就说明了Nlgn3基因在星形胶质细胞中的敲除改变了小鼠的行为。

为了探究Nlgn3在星形胶质细胞中发挥作用的机制，研究人员利用华大时空组学技术Stereo-seq技术，结合高精度DNBSEQ测序平台，对小鼠大脑进行了“高清扫描”，发现Nlgn3在星形胶质细胞的胞体区域而非末梢。或许这一发现也解释了为何敲除Nlgn3不影响突触数量和功能。

小鼠大脑时空图谱。

Nlgn3基因又是如何影响信号传递的呢？研究团队进一步研究发现，敲除星形胶质细胞中的Nlgn3，改变了多种细胞类型中基因表达，特别是那些与钙稳态通路相关的基因。该团队表示，或许这就是Nlgn3在星形胶质细胞中影响信息传导的方式之一。

深圳湾实验室覃丽明助理研究员为论文的第一作者，华大生命科学研究院刘知理博士为该论文的共同第一作者，深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院张勃研究员、北京华大生命科学研究院孙宇哲副研究员和斯坦福大学Thomas Südhof教授为论文的共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、深圳湾实验室重大项目、深港脑科学创新研究院等基金项目的资助。

编辑 秦涵 审读 张蕾 二审 周梦璇 三审 郑蔚珩