一款阿尔兹海默病新药获批的消息刷屏医药圈。

当地时间6月7日，美国食品药品监督管理总局（FDA）官网发布声明称，批准制药公司渤健（Biogen）开发的aducanumab（阿杜那单抗）用于治疗早期阿尔茨海默病，这是自2003年以来首个获批用于阿尔茨海默病的新型疗法，也是首个针对阿尔茨海默病潜在病理生理机制，即大脑中存在的β-淀粉样蛋白斑块的治疗药物。

针对阿尔兹海默病药物研发，业内常提及的一个数字是99%的失败率。如今，时隔18年，FDA终于批准了一款新药，自然在业内引发震动。除了消息刷屏，渤健股价一度大涨近60%，同样在开发阿尔兹海默症药物的制药公司礼来股价也一度上涨10%。

一片欢呼背后，不可忽视的是，尽管包括阿杜那单抗在内的阿尔兹海默病药物已经获批，但其争议也一直没有停止。记者在采访中也发现，阿尔兹海默病患者群体真实世界面临的痛点也并非某款新药就可以解决。

阿尔兹海默病治疗的新希望 

阿尔茨海默病（AD）早在1906年就由德国医生爱罗斯·阿兹海默(Dr. Alois Alzheimer)发现。FDA官网的一段介绍显示，随着患病时间的推移，阿尔茨海默病的危害逐渐加重，患者会失去记忆和认知功能。在疾病晚期，患者无法进行对话或对环境做出反应。FDA平均来说，患者在确诊后的生存期为4到8年。

据国际阿尔茨海默病协会(ADI)发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全世界至少有5000万的痴呆患者，到2050年预计将达到1.52亿，其中约60%-70%为阿尔茨海默病患者。

据《中国阿尔茨海默病一级预防指南》，2020年我国阿尔茨海默病患者约有900万，2050年将达到2100万。

在阿杜那单抗获批之前，全球批准上市的有5款治疗阿尔兹海默病药物，包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚以及多奈哌齐+美金刚复方制剂，其主要治疗目标是缓解症状，均无法逆转或治愈疾病。

阿尔兹海默病药物的研发难点在于其发病机制并未完全清晰，医学界存在多种假说，β淀粉样蛋白( amyloid-β，Aβ) 假说就是其中一个。该假说认为，β淀粉样蛋白生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。

最新获批的阿杜那单抗就是基于该假说的代表药物，这种特异性靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体，被认为可以激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。FDA在声明指出，阿杜那单抗在3期临床试验中一致地降低患者大脑中淀粉样蛋白斑块的水平。

实际上，全球多家制药巨头在阿尔兹海默病治疗药物上都曾涉足，不乏投入巨大，但在临床试验环节就已经出局。渤健在官方新闻稿中援引美国非营利性机构Us Against Alzheimer's 联合创始人兼主席George Vradenburg的说法称：“经过多年的失望和绝望，这次批准为许多家庭带来了新的希望，并为未来的投资和创新提供了契机。”

的确，作为近20年来首款获批的阿尔兹海默病新药，阿杜那单抗为业内带来了希望。国内一家关注中枢神经领域的创新药研发的企业向澎湃新闻记者表示，FDA此次采用先批后补的审评意见，不仅对患者是极大地提高了相关药物的可及性，提供了生命的希望，更是对该领域的科研人员和开发同行更是莫大的鼓励。

上述企业还提到，神经领域的患者疾病负担重，需求很大，但人体神经系统复杂，且相关临床研究往往伴随着时间长、风险高等特点，暂时在医学上的突破相较其他领域还是相当有限。

阿尔兹海默药物治疗背后的“争议”

阿杜那单抗并未毫无争议，这种争议首先是来自临床研究本身。

2017年，渤健宣布和卫材合作在全球范围展开阿杜那单抗的开发和商业化合作；2019年3月21日，两家公司宣布暂停两项III期研究，原因试验中的301号研究与302号研究结果在统计上显著低于预期值，效果不佳。

但2019年10月，两家公司宣布将于2020年初向FDA递交阿杜那单抗的生物制剂申请。这次的理由是，经过充分分析，301号研究显示，阿尔兹海默病患者使用阿杜那单抗后，其认知能力提高没有统计学意义，而302号研究显示，患者认知能力有一定程度提高，且具有统计学意义。302号研究能够证实阿杜那单抗的有效性。

两个研究相互矛盾是外界对阿杜那单抗质疑的重要原因。

值得关注的是，FDA对阿杜那单抗的获批也留有余地，要求渤健在获得加速批准之后进行确认性临床试验，证明阿杜那单抗对AD患者认知能力方面的临床益处。如果验证性试验未能证明预期的临床益处，FDA有可能撤销对这一药物的加速批准。

另一个争议来自发病机制。

“阿尔兹海默病的假说有很多，β淀粉样蛋白、炎症、基因突变等都有，没有一个假说说明全部的问题，但每一个假说又能说明一部分问题。”北京医院药学部副主任主任药师金鹏飞告诉澎湃新闻记者，阿尔兹海默病这么多年没有新药获批，新药获批后又有那么多争议，发病机制不明确是一个客观原因。

实际上，面临争议的阿尔兹海默药物在国内也有，那就是绿谷制药的九期一（甘露特钠胶囊）。

2019年11月2日被国家药品监督管理局有条件批准上市,“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。虽然顶着中国原研的名头，但如今说起这款药，更多人想起的是其争议。

广州市第一人民医院神经内科记忆门诊主任医师欧阳樱君，2019年曾参与一款BACE抑制剂（β淀粉样蛋白裂解酶抑制剂）用于治疗阿尔兹海默病的全球多中心的临床药物试验，后来这个试验被申办方全球叫停。

欧阳樱君表示，从既往做过的临床药物试验来讲，β淀粉样蛋白生成和清除失衡是阿尔兹海默病的病理生理的重要机制之一，从发病机制看，围绕这个靶点的药物是可行的，不过治疗可能需要长期，而且其适应证针对早期阿尔兹海默病，如果是晚期患者，脑神经元已经形成老年斑，神经元变性，“再怎么治疗，效果都不太理想“。

欧阳樱君强调，虽然存在争议，但目前获得有条件批准的药物对阿尔兹海默这种疾病治疗的意义还是有的，“大家都在往这方面努力”。

阿尔兹海默更多现实痛点待解

或许阿杜那单抗真正获批还有一定悬念，但可以确定的是，有了一款新药，并不能解决阿尔兹海默患者的所有问题。

“这个新药虽然说具有治疗作用，但脑部CT看到蛋白斑块没了，不代表患者认知就恢复。”金鹏飞认为，β淀粉样蛋白仅仅是机制之一，不能完全解释疾病进展，更重要的是，阿尔兹海默病的治疗往往需要综合治疗，比如因为患者伴随其他精神症状，如抑郁、焦虑、躁狂，还需要用到其他的精神类药物的治疗，家庭护理和日常生活管理也很重要。

“药物治疗只是综合治疗的一部分，当然很重要的一部分，而新药也只是药物治疗的一部分。”金鹏飞强调，阿尔兹海默的治疗涉及方方面面综合的问题，不是仅靠一个药就能解决的。

有了针对靶点的药，如何早期发现有针对性的生物标记物？这是欧阳樱君关注的问题。

她向澎湃新闻记者介绍，目前针对β淀粉样蛋白的检测有三种，一个是血，一个是腰穿脑脊液，一个是PET影像，“腰穿脑脊液和PET生物标记物检查是明确的（手段），血生物标记物目前正在做研究，还没完全广泛应用在临床”，来自血液的标记物如果应用到临床，阿尔兹海默病“像癌症一样，在四五十岁就可以抽血看有没有疾病的倾向，如果有β淀粉样蛋白异常沉积，就可以提前用药干预”，实现精准诊疗。

“目前临床多数将阿尔兹海默的筛查年龄设定在65岁，北上广等大城市提前到60岁。”欧阳樱君表示，资源有限，生物标记物等检测费用以千元起，目前还没办法普及。

欧阳樱君还提到，阿尔兹海默这个患者群体除了面临治疗药物少的困境，另外一个很大的问题是没有更好的早期识别，并做好管理。广州市第一人民医院2004年开始开展记忆门诊，欧阳樱君表示，希望通过这个门诊让更多人关注包括阿尔兹海默等疾病，希望做到早认识，早干预。

（原标题《阿尔兹海默病新药获批争议的背后：发病机制未理清，治疗待解》）