通过对罹患罕见重病的杨氏患儿姐弟的长达一年多的诊断和治疗，在此过程中，港大深圳医院儿科成功在全球首次发现了罕见免疫缺陷新型致病基因——RASGRP1基因突变。记者获悉，该学术成果近期在国际临床免疫学顶尖期刊《过敏与临床免疫学杂志》（Journal of Allergy and Clinical Immunology）上成功发表。该项发现被认为将对全球儿童原发性免疫系统疾病的治疗与研究产生深远影响。

幼龄姐弟相继罹患重病四处求医

2000年，刘女士从家乡武汉来到深圳工作，从一开始在企业打工，到后来和丈夫一起开厂、开店，小日子过得越来越红火。2007年，她的大女儿杨柳出生。与同龄人相比，女儿体弱多病，反复发生肺炎、血小板减少、溶血性贫血、肝脾淋巴结肿大，经常是刚刚出院没几天，又因为感染而再次入院。

2012年，刘女士的小儿子杨乐出生，孩子还没满月，也发生了严重的病毒感染，生命危在旦夕。无奈之下，刘女士带着杨乐直接回了家乡武汉，到当地知名的医院进行后续治疗，入住医院ICU。幸运的是，在医护人员的精心救治下，杨乐最终度过了难关，存活下来。

“后来我一直待在武汉不敢回深圳，就是因为孩子经常生病，怕孩子出危险。”刘女士解释，这一待就是2年。刘女士在武汉也开了一家店，做好了长期在武汉生活的打算。这2年中，杨柳、杨乐姐弟俩仍然时不时要住院治疗，体弱多病。最让刘女士揪心的是，有一次，姐弟俩几乎同时被医生下达了病危通知书。“我当时真的很害怕，感觉可能会同时失去他们了。我甚至想，要是孩子救不回来，我也不想活了。”回忆当时的情景，刘女士忍不住眼眶湿润。

姐弟俩同样体弱多病，生病的症状也几乎完全一样。这到底是怎么回事？能不能治好？为了找到孩子的病根，刘女士甚至不惜重金，委托武汉的医院邀请外地的知名专家来会诊。但依然没有查处病因。

给两个孩子治病这几年，除了医保报销的那部分，刘女士和丈夫自费花去了几百万，“孩子用过的一些救命药都是进口的，医保不能报销。”刘女士说，巨额的治疗费用，使得她不得不跟丈夫拼命工作，每天早出晚归，孩子交给家里老人照顾。

港大深圳医院为其查明病因

2013年底，刘女士打听到刚成立的香港大学深圳医院儿科提供深港合作诊疗，这令她动了心，“也许这次可以回深圳了？”“毕竟在深圳工作生活多年，我的很多朋友都在这里，也有几家店在这里，一直很想回来。当时留在武汉，完全是因为孩子病重需要长期住院。后来听说港大医院开业，还可以找香港的专家看病，所以才动了回深圳的念头。那时，女儿和儿子的身体情况也有所稳定，所以我觉得可能真的可以回深圳了。”刘女士解释。

2014年1月，刘女士带着杨乐第一次来到港大深圳医院儿科门诊就诊，她想明确儿子到底得了什么病。接诊的是儿童风湿免疫专科毛华伟医生。儿童风湿免疫专科团队由国际知名免疫学家刘宇隆教授领衔，他是亚太免疫缺陷协会主席。经过医疗组反复的病例研究，考虑临床诊断为“自身免疫淋巴细胞增生综合征样疾病（简称ALPS样疾病）”。这种病非常罕见，在全球仅报道数百例，但有约三分之一无明确的基因诊断。

明确临床诊断之后，除了对症治疗，医生还需要知道姐弟俩的病根在哪里，也就是要搞清楚到底是哪一个基因出了问题。只有这样，医生在后续的治疗时才能“有的放矢”，而不仅仅是“头痛医头、脚痛医脚”。

发现罕见免疫缺陷新型致病基因

港大深圳医院儿科为杨柳、杨乐姐弟俩提供了全基因组测序，通过专业的生物信息学分析，在2015年年中，医生团队终于从基因层面精准诊断：姐弟俩都具有RASGRP1基因突变，正是这个突变，导致姐弟俩患病。RASGRP1基因，位于15号染色体长臂（15q14），含有76710个碱基对，17个外显子。

这也是全球首次发现这一新的ALPS样疾病致病基因。毛华伟医生和他的团队，又用了一年多时间进行科学研究、功能试验，对基因检测结果进行了验证。最终，研究成果在2017年11月中旬发表在国际临床免疫学顶尖的《过敏与临床免疫学杂志》（Journal of Allergy and Clinical Immunology）上。

研究得以明确：杨乐和杨柳患的是同样的疾病，为一种常染色体隐性遗传病。姐弟俩的父母都是致病基因突变的携带者，父母生育的子女中，有25%的几率会患上这种遗传病，具体表现为自身免疫、肝脾淋巴结肿大、血细胞减少、免疫力低下，非常容易反复感染。不幸的是，姐弟俩都属于这25%。

明确病因之后，儿童风湿免疫专科团队给予了杨柳、杨乐姐弟俩有针对性的治疗方案。回到深圳后的这3年时间里，姐弟俩虽然有时还要住院治疗，但再没有出现过生命危险，病情一直比较稳定。并且专科团队目前正在进行精准治疗的相关研究。

据毛华伟医生介绍，精准基因诊断的意义在于：一是有助于了解该病的分子致病机制；二是指导精准治疗，包括针对性用药及分子靶向治疗；三是遗传咨询与产前基因诊断，如果这对夫妻想再次生育一个健康的孩子，医生可以提供产前诊断，避免再次生下有遗传病的孩子。另外也可以通过辅助生殖技术生育健康的小孩。四是可以带动其他医生明确诊断同样疾病的患儿，令全球患有同种疾病的孩子都受益。

这已经不是港大深圳医院儿童风湿免疫专科团队第一次具有国际先进水平的临床应用研究。近年来，团队成员一直践行精准医疗的理念，多次获得创新性的临床研究结果，推动了中国内地儿童罕见风湿免疫性疾病的精准诊疗，并服务于精确治疗。

港大深圳医院儿童风湿免疫专科团队由世界知名小儿免疫学家、亚太免疫缺陷学会主席、香港大学儿童与青少年医学系讲座教授刘宇隆，以及港大深圳医院儿科副顾问医生毛华伟领衔，团队致力于原发性免疫缺陷病（PID）、风湿性疾病以及免疫相关性疾病的诊疗。例如，采用传统基因测序与下一代高通量测序技术对疾病进行精准诊断；开展多种生物制剂治疗、精准小分子靶向治疗以及骨髓移植；提供PID产前基因诊断与遗产咨询等全方位临床服务。此外，团队还积极开展临床转化研究，成立了精准医疗平台——深圳市PID诊治技术工程实验室，主持国家自然科学基金、深圳市发改委、深圳市科创委及香港RGC等多项研究课题。

编辑 曹亮