精确到毫秒级！科学家揭秘神经“信使”传递机制

10月17日，中国科学技术大学（简称“中国科大”）/中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院毕国强、刘北明、陶长路团队，联合美国加州大学洛杉矶分校周正洪团队、南方科技大学王培毅团队、深圳先进院孙坚原团队在国际学术期刊《科学》发表最新研究成果。

研究团队部分成员合影。中国科大供图

在该研究中，研究团队通过自主研发的毫秒级时间分辨原位冷冻电镜成像技术，破解了神经信息传递过程中，突触囊泡释放与快速回收的完整生物物理过程，并提出“亲吻-收缩-逃逸/融合”模型。这一成果统一了科学界关于突触囊泡释放与回收机制长达50年的两个争议模型，为理解神经信号传递、神经可塑性及相关脑疾病机理提供了全新视角。

时间分辨冷冻电镜技术解析突触囊泡释放与回收动态过程。研究团队供图

大脑的思考、记忆、感觉等功能的实现，依赖于内部神经元之间精准高效的突触信息传递。当神经电信号传来时，神经元中的突触囊泡就会释放神经“信使”，进而激活下一个神经元，从而完成神经信息的传递。

这一过程究竟是如何发生的？早在20世纪50年代，伯纳德·卡茨猜测，这些“信使”是以量子形式被释放出去的。到1970年代，科学界逐渐形成两种对立的模型：一种是全融合模型，囊泡与神经元的细胞膜完全融合来实现神经“信使”的释放；另一种则是“亲吻-逃逸”模型，认为囊泡短暂“亲吻”细胞膜，释放神经“信使”后迅速撤离。半个世纪以来，这一科学争议仍未有定论。

冷冻电镜断层成像技术（cryo-ET），作为一种“超级显微镜”，通过将细胞样品快速冷冻“定格”在近生理状态，并进行三维成像，从而获得细胞的分子水平结构数据。2010年起，研究团队就致力于将cryo-ET成像应用于神经突触的结构与功能研究中。在该研究中，他们首次在神经突触中观测到一类直径约为29纳米的“小囊泡”（正常突触囊泡直径约为42纳米左右），并推测其为囊泡释放的中间状态。

为了“看清”突触囊泡传递信息的动态过程，研究团队将光遗传学刺激与投入式冷冻技术进行耦合，开发出了毫秒级时间分辨的冷冻电镜制样技术：首先，通过光刺激诱导神经元传递电信号，在信号发出后的4毫秒至300毫秒之间的不同瞬间，对细胞进行快速冷冻“定格”。就好比一台拥有毫秒级快门的相机，精准捕捉囊泡释放的瞬时状态，由此获得了上千套高分辨率的神经突触三维重构数据。进一步结合图像处理技术，研究人员清晰地观察到囊泡与细胞膜的半融合结构、两者之间形成的狭小融合孔，以及介导两者融合的蛋白复合物。同时分析出不同形态的突触囊泡数量随时间的变化规律。

毕国强（右）与陶长路（左）讨论冷冻电镜数据采集。中国科大供图

基于此，研究团队清晰地揭示了突触囊泡释放与快速回收的完整过程，并提出“亲吻-收缩-逃逸/融合”全新的理论模型：当神经信号达到后4毫秒内，装载着神经递质的囊泡先与突触前膜“亲吻”形成约4纳米的融合孔。随后，囊泡发生快速收缩，其表面积减半，变成小囊泡。最终，大部分小囊泡在70毫秒内开始以“逃逸”方式离开，少部分则与突触前膜“全融合”。

该研究刷新了传统认知：囊泡释放并非简单的全融合或亲吻-逃逸，而是包含一个关键的中间收缩阶段。这一进展，不仅统一了半个世纪以来的科学争议，也为深入理解神经信号传递、突触可塑性以及阿尔兹海默症、帕金森病等脑疾病发病机理研究提供了新视角。此外，研究团队开发的毫秒级时间分辨原位冷冻电镜成像等创新技术，有望为研究细胞内其他动态过程如病毒感染、药物作用等过程提供新的技术手段。

中国科大特任副研究员陶长路（原深圳先进院副研究员）、博士生田崇礼（现为深圳先进院博士后）、博士生刘云涛（现为加州大学洛杉矶分校博士后）和博士生卢振航为该论文的共同第一作者。中国科大与深圳先进院双聘毕国强教授、刘北明教授、陶长路副研究员和美国加州大学洛杉矶分校周正洪教授为该论文的共同通讯作者。中国科大为本项工作的第一完成单位、深圳先进院为共同第一单位。南方科技大学王培毅（现山东农业大学教授）团队、深圳先进院孙坚原团队为本研究提供了重要支持。中国科大合肥微尺度物质科学国家研究中心集成影像中心、南方科技大学冷冻电镜中心和加州大学洛杉矶分校电子纳米成像中心为本项目实验开展提供了关键平台支撑。