2025年诺奖解读｜刘沐芸：为什么我们不会总是生病？

在我们欢度中秋佳节之际，也迎来了一年一度的诺奖周。2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位免疫学家——Mary Brunkow博士、Fred Ramsdell博士和日本的Shimon Sakaguchi博士。他们的共同发现解释了为什么我们的免疫系统能够精准识别“敌我”：既有效对抗有害入侵，又不伤害自身组织。这项被称为“免疫系统内在刹车”的机制，为我们理解自身免疫性疾病开辟了新途径，也为治疗这些疾病带来了希望。

要理解这一发现的重要性，我们首先需要了解免疫系统的基本工作原理。想象一下，我们的身体就像一个需要防卫的国家。外来的细菌、病毒等病原体是入侵的敌人，而我们自身的细胞则是需要保护的平民。免疫系统就是我们的国防军队，T细胞则是这支军队中的特种部队，负责识别并消灭入侵者。

但这里存在一个难题：如何确保这支“军队”只攻击“敌人”，不伤害“自己人”？如果免疫系统错误地攻击自身组织，就会引发自身免疫性疾病，如I型糖尿病、多发性硬化和红斑狼疮等。

事实上，大多数人都不会患上自身免疫性疾病，这表明我们的免疫系统内置了一种精密的调控机制。这就是今年诺贝尔奖获奖成果的核心——免疫系统的“制动装置”，科学上称为“外周免疫耐受”。

可以追溯到20世纪80年代。当时，日本科学Shimon Sakaguchi博士正在进行一项实验研究。

学界早已发现，如果切除幼鼠的胸腺（T细胞发育的关键器官），其免疫系统会变得过度活跃，进而攻击自身组织，引发自身免疫性疾病。Sakaguchi博士通过实验发现，如果将健康小鼠的T细胞移植给这些无胸腺的小鼠，受体小鼠就能保持健康，不会发生自身免疫病。

于是， Sakaguchi博士意识到，在移植的T细胞中，一定存在某种特殊的细胞亚型，能够抑制其他T细胞的过度反应，防止它们攻击自身组织。

经过长达数年的艰苦研究，Sakaguchi博士在1995年终于取得了关键突破。他发现，如果将移植的T细胞中那些表达CD25表面蛋白的细胞去除，剩下的T细胞就失去了防止自身免疫反应的能力。这些表达CD25的细胞就是后来被称为“调节性T细胞”（简称Treg细胞）的特殊群体。

尽管这些细胞只占T细胞总数的1%-2%，却在免疫系统中起着至关重要的“刹车”作用。人们将其比喻为一支“精英警察部队”，在维持“免疫秩序”方面表现极为优秀。当身体发生免疫反应时，这些细胞会立即抵达“现场”，控制整个过程，清除异物并有效抑制炎症，防止“事态”进一步恶化。

像许多颠覆性发现一样，Sakaguchi的结论最初遭到了学界的普遍质疑。当时的主流观点认为，免疫系统的主要功能是攻击和清除，而不是抑制和调节。

1995年，为了验证自己的假设，Sakaguchi博士进行了一系列精巧的实验。他使用调节性T细胞标记物开展动物实验，结果显示：缺乏调节性T细胞的小鼠会产生严重的自身免疫损伤，累及甲状腺、胰腺等重要器官；而对这些小鼠注射含有调节性T细胞的溶液后，自身免疫症状就很快好转了。

这些实验不仅证实了调节性T细胞的存在，更证明了它们在预防自身免疫性反应中的关键作用。然而，还有一个根本问题没有解决：这些调节性T细胞是如何发育和工作的？它们的活性受什么控制？

时间来到20世纪与21世纪之交，故事的另一条线索正在美国展开。Mary Brunkow和Fred Ramsdell两位科学家当时在华盛顿博塞尔市的一家公司工作，他们从一种患有严重自身免疫疾病的小鼠模型——“头皮屑鼠”开始研究。

这种老鼠的皮肤会出现鳞屑和剥落现象，类似于人类的自身免疫性皮肤病。Brunkow和Ramsdell希望找出导致这种疾病发生的基因突变，以揭示自身免疫性疾病的发生机制。

当时的基因测序工具远不如今天发达（人类基因组计划于2003年才完成最终测序），其他研究虽然已将目标基因的位置锁定在“X染色体的中间区域”，但要精确定位到具体基因，犹如“一堆乱麻中寻找一根针”。

经过不懈努力，2001年，Brunkow和Ramsdell极其艰难地绘制出X染色体中间区域的图谱，最终将目标缩小到一段包含20个基因的小范围。他们逐个排查这些基因，终于在最后一个也就是第 20 个基因处找到了“问题基因”。

这个基因在当时还不为人所知，因其与一组被称为FOX的基因有相似之处，被命名为Foxp3。FOX基因家族通常参与调控DNA片段的活性，而Foxp3基因似乎与日本科学家发现的调节性T细胞的活动有关。

发现Foxp3基因与自身免疫病的关联后，Brunkow和Ramsdell将这一发现公之于众。这时，Sakaguchi博士再次登场，接过了他们传来的接力棒。

经过几年的深入研究，Sakaguchi团队首次证明了Foxp3在调节性T细胞的发育过程中起着至关重要的作用。他们发现，Foxp3实际上是调节性T细胞的“主控基因”，指挥着这些细胞的发育和功能发挥。

这一发现使得整个领域开始“热闹”起来。世界各地的研究团队纷纷加入，逐渐揭示出调节性T细胞的工作机制：这些细胞不仅能够在免疫系统对抗入侵者后调解免疫反应，还能高效阻止其他T细胞攻击人体自身组织。当体内自身反应性T细胞被异常激活时，调节性T细胞会立即介入调停，帮助恢复免疫平衡。

在我们的日常生活中，身体持续受到各种外来微生物的侵袭。这些入侵者中既有熟悉的“敌人”，也有全新的挑战。有些病毒、细菌甚至通过进化，能够伪装成人体的自身细胞特征，试图绕过我们的防御系统。

要应对这种持续不断的侵袭，我们的免疫系统必须足够强大，能够识别并消灭各种威胁；同时又必须足够精确，避免误伤自身组织。T细胞作为免疫系统的“战士”，负责扫描身体，寻找潜在威胁，利用细胞表面的受体来识别哪些是应该消灭的“外来者”，哪些是可以放过的“自己人”。

然而，要识别多种多样的威胁，T细胞需要具备多种不同的受体。在这个过程中，偶尔会发生“误伤友军”的情况，即免疫系统攻击自身组织。如果不受控制，就会导致自身免疫性疾病。

调节性T细胞的发现解释了为什么大多数时候我们不会患上自身免疫性疾病——因为我们的免疫系统内置了这些“制动装置”，它们时刻监控并调节着免疫反应，防止其“敌我不分”。

这一基础科学发现正在转化为临床应用，为许多难治性疾病提供新思路。

首先是对自身免疫性疾病的治疗。传统免疫抑制疗法虽然能控制自身免疫反应，但同时也会削弱患者对抗感染的能力。而调节性T细胞疗法的优势在于：它能够特异性地抑制异常的自身免疫反应，而不影响正常的免疫防御功能。将健康的调节性T细胞回输给自身免疫性疾病患者，或用于预防器官移植后的排斥反应，已成为许多临床试验的方向。

另一方面，这一发现也为癌症治疗提供了新思路。研究发现，在肿瘤发生发展过程中，癌细胞会“迷惑”免疫系统的调节性T细胞，利用其抑制免疫反应的功能，阻止免疫系统对肿瘤细胞的攻击。因此，通过暂时抑制调节性T细胞的活性，可能为肿瘤免疫治疗打开新通路。

上一个源于免疫学基础理论重大发现产生的重磅药物是PD-1抑制剂，如今已成为癌症免疫治疗的重要支柱。据诺奖委员会介绍，目前全球有超过200项与调节性T细胞相关的临床研究正在进行中，其中就包括Ramsdell现任职公司发起的2项研究。

当然，调节性T细胞成药还面临挑战，关键之一是如何高效地扩增获得大量健康调节性T细胞，并安全地用于临床治疗。

2025年诺贝尔生理学或医学奖的总奖金为1100万瑞士法郎，由三位科学家平分。该奖项自1901年设立以来，共颁发了115次，总计有229人获奖。Brunkow是第14位获得该奖项的女性，14 位女性获奖者中包括我国科学家屠呦呦。

按照惯例，在奖项公布之前，诺奖委员会需要直接联系获奖者。但今年的大会秘书长透露，他们只联系上了日本的获奖科学家Sakaguchi博士，其他两位获奖者在公布前暂时未能联系上。这一细节无意中反映了科学研究的国际协作性质——重要的科学突破往往来自全球多个团队的共同努力，有时甚至是在彼此不知情的情况下朝着同一方向前进。

调节性T细胞的发现历程展示了科学研究的典型特征：它需要好奇心的驱动、坚持不懈的努力、面对质疑的勇气，以及不同团队之间的无形协作。从Sakaguchi博士最初的研究到Brunkow和Ramsdell的基因发现，再到全球科学家的共同探索，这一领域正经历着被质疑到被认可，进入到临床应用的过程。

这项发现不仅深化了我们对免疫系统的理解，也为治疗自身免疫性疾病、改善器官移植效果、开发新的癌症免疫疗法提供了全新思路。它提醒我们，最复杂的生物系统往往内置着精妙的平衡机制，生命既需要积极防御，也需要适度约束。

正如诺贝尔奖委员会所言，这项成果“有助于开发我们更深入地理解为什么会发生自身免疫性疾病，并有助于针对这个机制的新疗法”。在人类与疾病的漫长斗争中，每一项基础研究的突破，都会为最终战胜疾病增添一份希望。而调节性T细胞的故事，正是这种科学价值的最好体现。

//配图来自诺贝尔奖官网www.nobelprize.org