全球首次,猪的肝脏被成功移植到了活人体内。这项肝病学领域的重要突破,发生在安徽医科大学第一附属医院肝胆外科。
之前,人类移植基因编辑猪器官,主要集中在肾脏和心脏上,关于肝脏的尝试较少。原因是肝脏的异种移植难度非常高,除去手术和抑制排斥反应,难点还在于保证猪肝能承担复杂工作,包括合成人类所需的蛋白质、维持凝血功能、转化“毒物”和产生胆汁等。
这例辅助性肝脏异种移植的手术,是向前迈出的关键一步,既展示了希望,也展示了今后必须克服的剩余障碍。
巨大肿瘤,不能切除也不能移植人肝
这项突破性的手术,于2024年5月完成,今年10月8日发布在国际知名期刊《肝病学杂志》(Journal of Hepatology)。
接受移植的患者71岁,患乙肝病毒相关肝硬化,并发现了肝右叶的巨大肝细胞癌,大小约15x11x10厘米。在肿瘤挤占下,正常肝脏仅剩不到一半。
医生尝试缩小肿瘤,但微创手术、抗肿瘤药物都没有效果。
入院第19天,患者出现剧烈腹痛,检查发现肝右叶肿瘤随时有破裂风险,病情危重,需要紧急手术处理。然而,如果切除肿瘤所在的肝右叶,患者剩余的肝脏功能差,术后发生急性肝衰竭的风险极高,其他手术方式也不适用。同时,患者不符合肝移植的标准,也没有适合的亲属捐献者。
在没有常规治疗方案可选的情况下,基因编辑猪辅助性肝脏移植,成为了医院多学科团队讨论中唯一可行的、有可能挽救患者生命的过渡性选择。
右半猪肝与左半人肝,共同工作38天
获得患者及其家属的知情同意后,医生切除肝右叶肿瘤并保留了剩余肝脏,然后将基因编辑猪的514克肝脏作为辅助供肝,移植入患者体内。
供体猪来自云南农业大学,为体重约32公斤的滇南小型猪,一直被饲养在隔离环境中,接受多种病原体监测。为使猪肝适应人体,科学家敲除了3个猪异种抗原基因、过表达7个人类基因,以降低排斥风险和调节凝血功能。
医生切除了患者的右半部分肝脏,将猪肝连接到残余的右侧肝血管,与患者的左半部分肝脏共同工作。图源:参考文献
猪肝移植入患者体内后,立即呈现红润色泽,并产生金黄色胆汁。超声检查显示移植猪肝血流正常。
术后第一个月,患者未显示出明显排斥反应,肝功能和凝血指标逐渐改善。经过检测,供体猪肝可以产生蛋白质、胆汁和凝血因子。
然而,术后第31天,患者出现异种移植相关血栓性微血管病表现,血小板、血红蛋白降低,肌钙蛋白、脑钠肽、补体相关指标升高。经过药物治疗及血浆置换,患者器官功能仍继续恶化。于是,医生在术后第38天,为患者进行了猪肝切除手术,症状缓解。
不幸的是,术后第135天,患者突发上消化道出血(肝硬化晚期患者常见且危险的状况),经过多次内镜止血及栓塞等处理,仍然反复出血,最终于术后171天去世。
异种移植相关血栓性微血管病,可导致贫血、微血管血栓形成及多器官功能障碍,是一种移植后并发症,活体肝移植发病率7.6%,病情严重且可能危及生命 。图源:参考文献
这个案例,首次成功完成了基因编辑猪肝脏的体内原位辅助移植,提供了评估慢性排斥反应、肝脏代谢相容性、凝血情况的可能,也显示出这种手术可以在保留部分原肝脏的同时,利用供体猪肝提供一定的肝脏支持。
肝移植有需求,但猪肝移植比心肾还难
中国每年有数十万人经历肝功能衰竭,有时肝移植是唯一有效治疗方法,但2022年只有约6000人接受了肝移植,很多患者因为等不到人类供肝而失去生命。基因编辑猪的肝脏不受供体数量限制,被认为是缓解移植器官短缺的潜在途径。
近年,基因编辑猪肾脏、心脏异种移植取得了重大进步,已经有患者接受肾脏异种移植后存活超过半年,而且身体状态良好。
相比起来,肝脏具有更复杂的功能,包括代谢、凝血和免疫调节等,这给跨越物种的移植带来了独特挑战。动物实验中,异种肝移植受体存活时间通常短于肾脏和心脏的。
近期猪肝异种移植方面的进展包括:
今年1月,一个美国团队将基因编辑猪肝连接到一名脑死亡患者的体外,并使猪肝接入患者的血液循环持续72小时。
今年3月,中国第四军医大学西京医院肝胆外科,将经过6个基因编辑的猪肝移植到一名脑死亡患者体内,并维持了10天。术后,猪肝表现出具有功能的迹象,如每天可分泌超过30毫升的胆汁,但没有移植至原有位置,未直接接入门静脉。
这些研究为基因编辑猪到人异种肝移植提供了支撑。然而,目前距离完全切除人类肝脏、让猪肝在人体内长期独立工作,还有很远距离。
本案例保留了部分人体肝脏,额外提供猪肝支持,提供了一种过渡疗法的可能,有希望支持等待自身肝脏康复或者后续接受人类肝移植的患者。
这项手术表明,基因编辑猪肝脏可以植入人体并发挥一定的功能,标志着肝病学领域的新进展。同时,这只是肝脏异种移植的初步探索,仍有待进一步的研究来解决观察到的挑战。
参考文献
Genetically Modified Porcine-to-Human Liver Xenotransplantation. Journal of Hepatology. Articles in Press. October 08, 2025. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.08.044
编辑 黄小菊 审读 伊诺 二审 李怡天 三审 万晖
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