深圳研究团队提出帕金森病新型神经调控疗法

手抖、表情僵硬、运动迟缓、震颤……提起帕金森病，许多人会想到这些症状。帕金森病是老年人群中最为常见的神经退行性疾病之一，根据《全球疾病负担数据》显示，全球有超过600万患者，我国的帕金森病患者约有300万人。

目前，帕金森病以多巴胺替代药物治疗为主，然而随着病程进展，患者会出现疗效减退和异动症等副作用。因此，亟需研发高效、安全、持久的新型帕金森病疗法。

北京时间11月2日晚23时，中国科学院深圳先进技术研究院路中华、戴辑、鲍进团队在《细胞》发表最新研究，他们提出了一种用于治疗帕金森病的新型神经调控技术。在前期非人灵长类动物上的实验表明，该疗法在不影响大脑其他神经环路的情况下，对帕金森病累及的关键神经环路进行精准靶向干预，为帕金森病临床治疗提供了潜在的全新策略。

逆向AAV病毒介导的直接通路靶向神经调控逆转帕金森运动症状示意图 研究团队供图

该研究中，深圳先进院脑认知与脑疾病研究所、深港脑科学创新研究院路中华研究员为论文主要通讯作者，戴辑副研究员和鲍进研究员为共同通讯作者。深圳先进院脑所、深港脑院助理研究员陈晔菲博士为论文第一作者，深圳市妇幼保健院和深圳先进院联合培养博士后洪泽璇博士为共同第一作者。

美国国家医学科学院院士、美国国家精神卫生研究所前所长、著名神经疾病学家Steven Hyman（史蒂芬·海曼）教授评论道：“这项研究迈出了以精准靶向可控的化学遗传学技术治疗帕金森病的重要一步”。

瞄准失控的运动“油门”

帕金森病除了会产生震颤、运动迟缓、僵直及步态异常等运动障碍，也伴随着焦虑抑郁、睡眠障碍等非运动症状，已成为继肿瘤、心脑血管病后，我国中老年人的“第三大健康杀手”。

当前，对于帕金森病的确切病因和发病机制并不明确。过往的研究表明，影响帕金森病有两条关键神经环路，分别是“直接通路”和“间接通路”，两条环路各有一类关键的神经元，即起着促进运动作用的D1中棘神经元，和有着抑制运动作用的D2中棘神经元。

“D1神经元就像‘油门’，而D2神经元就像‘刹车’，当车子想要启动时，‘油门’踩不动，‘刹车’松不开，车身就会不停地颤，自然就启动不了了，帕金森病人亦是如此。”论文通讯作者、深圳先进院脑所研究员路中华解释道，正是由于中脑黑质脑区的多巴胺神经元大量死亡，不能精准调控D1和D2神经元，使得D1神经元的运动促进作用降低，而D2神经元的抑制运动作用增强，导致其所在的两条关键神经环路活动失调，进而产生一系列运动障碍症状。

论文通讯作者路中华（左三）、戴辑（左二）、鲍进（右三）与论文共同第一作者洪泽璇（右二）林一程摄

对此，研究团队进行了大胆设想，是否可以通过特异性调控作为运动“油门”的D1神经元所在的神经环路，从而干预帕金森病？

“以往的研究表明，想要特异性调控D1神经元的功能，并起到治疗帕金森病运动症状的功效，需要对D1神经元进行遗传改造和操控，这是完全无法在灵长类动物和人脑中实施的。”论文共同通讯作者、深圳先进院脑所研究员鲍进说。

对此，研究团队提出了一种全新的帕金森病神经调控技术，即向大脑的黑质脑区递送可高效感染神经元轴突的逆向AAV病毒，用以标记上游纹状体D1神经元的轴突，而纹状体D2神经元的轴突远在苍白球，因此在结构上杜绝了被标记的可能。随后，用化学遗传学手段对D1神经元所在的“直接通路”进行精准活动调控，从而实现对帕金森症运动症状的靶向干预。

“该技术重要的创新优势在于，这种策略可以高选择性调控‘直接通路’，又不会干扰全脑和全身多种多样的，且未受帕金森症影响的多巴胺通路和相关功能，从而实现疾病干预的高度靶向性。”论文第一作者陈晔菲博士介绍。

历时6年，解码全新神经调控疗法

大脑的神经网络中，存在着近千亿个神经元，想要特异性调控D1神经元，而不影响其他神经元功能，并起到治疗帕金森病的治疗功效，并非易事。

自2017年开始，深圳先进院路中华团队开展了大量的实验和多轮筛选，最终获得了可适配新策略的三个关键组件，即高效且特异性逆向标记D1神经元的AAV病毒衣壳、中棘神经元强效启动子，以及与系统给药匹配的化学遗传学元件。这三个关键组件组成的新型神经调控工具，可特异性调控D1神经元所在的直接通路，并恢复帕金森病中受损的运动功能。

“我们将这一技术进行了动物验证实验，发现该方法不仅在帕金森小鼠模型中验证有效，更在非人灵长类的帕金森猕猴模型中同样有效！该方法显著降低了帕金森动物模型的几乎所有核心运动症状。”论文共同通讯作者、深圳先进院脑所副研究员戴辑博士说道。

提及研究过程，路中华回忆道，“能够成功完成这项研究，有一个很重要的因素，那就是学科交叉。这个过程中涉及了分子生物学、病毒学、遗传学、动物行为学、电生理学等各个领域，绝非单个团队可以完成。”

“该工作在实施过程中层层递进，从病毒载体的设计开始就不断优化整个化学遗传学方案的各个技术环节，并最终实现了预期目标，充分体现了科学发现需要循序渐进和厚积薄发的特点。” 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙强研究员对该工作评价道。

论文通讯作者路中华（左二）、戴辑（右一）、鲍进（右二）与论文共同第一作者洪泽璇（左一） 林一程摄

避免异动症发生 临床转化仍需时日

在当前的帕金森病临床治疗中，几乎所有的帕金森病人在早期都会采取服用左旋多巴为治疗方式，然而，大约有30%的病人在服用2至3年后，会出现异动症为代表的副作用，表现为肢体或面部不自主动作、舞蹈样的运动、肌肉扭曲或抽搐等。5年后则会超过50%，对于晚期患者，左旋多巴则难以起到治疗效果。

“令人振奋的是，对比现有的左旋多巴药物治疗，新技术表现出了三个独有优势：第一，新型神经调控疗法起效更快；第二，单次给药后药效维持至少24小时，而左旋多巴通常药效不超过6小时；第三，在长期持续给药（超过8个月）后药效稳定，且不会引发服用左旋多巴后常见的副作用。”路中华研究员在描述这一新型神经调控技术的疗效时说道。

近年来，大健康领域的社会需求越来越迫切，已成为全球新一轮科技革命产业发展的新热点。在脑疾病研究中，帕金森病、抑郁症、精神分裂症等大部分的神经系统疾病都伴随着特定的神经环路功能异常，靶向干预功能异常的神经环路将是未来脑疾病治疗研究的重要方向。然而，目前尚未有技术能够在灵长类动物中实现对神经系统疾病有关的神经环路靶向调控并干预。

研究团队提出的帕金森病新型神经调控疗法已在非人灵长类动物中取得成功。该策略的开发思路，也将进一步为其他更多的神经系统疾病治疗研究提供重要借鉴意义。

“由于非人灵长类动物与人在帕金森病理上具有相似性，这一疗法具备了极高的临床转化可能。同时也看好该疗法在成本控制上相较其他验证中的方法（如免疫疗法）的优势，预测其具备更好的市场前景。” 北京生命科学研究所研究员、神经生物学领域著名专家曹鹏说道。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.004

编辑 黄力雯 审读 刘春生 二审 张雪松 三审 陈晨