人物简介

尹成骞博士，深圳湾实验室特聘研究员，博士生导师。国家自然科学基金海外优秀青年基金获得者，深圳市海外高层次人才。近年来主要从事癌症发生发展的机制研究以及针对癌症预防和治疗的药物开发，发表学术论文20余篇，其中以第一或通讯作者（含共同）在Cell、Nature、Nature Communications、Advanced Science、Cancer Research、Oncogene等国际知名期刊发表。主持美国国立卫生研究院K99/R00 Pathway to Independence项目、国家自然科学基金青年基金项目等和参与国家重点研发计划青年科学家项目，获授权美国专利一项和国内专利两项。

尹成骞课题组近年来主要围绕“蛋白翻译后修饰、信号通路调控、肿瘤发生发展和靶向治疗开发”这一科学思路，运用蛋白质多组学分析、肿瘤生物学方法、基因编辑工程和高通量药物筛选，结合临床样本和肿瘤动物模型，揭示癌症驱动蛋白参与的关键信号转导途径，以开发癌症预防和治疗的新靶点、新药物和治疗新手段。主要科学贡献包括：(1) 阐释G蛋白偶联受体MC1R棕榈酰化遏制黑色素瘤发生的分子机制，并验证了预防黑色素瘤的新方法 (Nature, 2017；Cancer Research，2023)；(2) 揭示丝氨酸/苏氨酸激酶STK19磷酸化NRAS促进黑色素瘤发展的分子机制，并开发了特异性小分子激酶抑制剂 (Cell，2019)；(3) 阐明DOT1L介导H3K79甲基化增强DNA损伤修复能力和抑制黑色素瘤发生的分子机制 (Nature Communications, 2018)。

无论任何时候，镜头对着尹成骞，他总是面带微笑的。他的笑容是爽朗的，纯真的，亦如他面对着一道道世界级难题。在科学未知中的他，像塞尔达传说中的勇者一样，手提大师之剑，拨开一片片迷雾的森林，在不断突破自我间抵达真相的彼岸。“我喜欢接受挑战性的工作”，黑色素瘤是进展最快、预后最不好的恶性肿瘤之一，目前仍然是世界范围内最为难治的恶性肿瘤。尹成骞希望寻找到狙击黑色素瘤的靶子，修筑出防御癌症的新屏障。

癌症防治是一项重大公共卫生问题

“我们迫切需要寻求行之有效的医学手段，积极预防癌症发生、规范治疗癌症。” 尹成骞介绍，癌症是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一，每年夺取近千万人的生命，也严重影响着患者及其家人的生活质量。癌症的筛查防治工作也被重点列入《“健康中国2030”规划纲要》中。

癌症发生是一个多因素、多阶段、复杂渐进的过程，但基本原因是一些关键基因的突变，如致癌基因的激活性突变或抑癌基因的功能丢失性突变等，而这些关键基因天然就是癌症预防和治疗的最佳靶向目标。事实上，对于一些常见的热点致癌基因，如EGFR（表皮生长因子受体）和BRAF（鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1），其特异性抑制剂已经在临床广泛应用，并显著改善了癌症患者的预后和生活质量。

然而还有一些重要基因，因其特殊的蛋白结构和化学特性，大大增加了开发特异性抑制剂的难度，如在30%的人类肿瘤中都存在突变的RAS家族基因（HRAS、KRAS、NRAS）。“针对这些关键信号蛋白的化学修饰和相应的上下游调控蛋白为我们进行相关癌症的治疗提供了新的思路。”尹成骞说。

开发癌症防治的新靶点、新药物和新手段

“我们课题组的工作主要建立在两项前期重要发现的基础上——一是G蛋白偶联受体MC1R的棕榈酰化在黑色素瘤发生中的重要作用，证明了利用小分子抑制剂靶向MC1R的去棕榈酰化酶以增强其棕榈酰化修饰水平可以有效防止癌症发生（Nature，2017；Cancer Research，2023）。其二是发现丝氨酸/苏氨酸激酶（Serine/Threonine Kinase 19）导致的RAS磷酸化激活了RAS的蛋白功能和其下游信号通路，促进RAS突变肿瘤（比如黑色素瘤）发生和发展 （Cell, 2019）。”基于这些研究，尹成骞课题组成功筛选和优化了可有效抑制肿瘤生长的新颖小分子抑制剂，并申请了国际专利。

在上图研究中尹成骞课题组发现了G蛋白偶联受体MC1R的棕榈酰化在黑色素瘤发生中的重要作用，证明了利用小分子抑制剂靶向MC1R的去棕榈酰化酶以增强其棕榈酰化修饰水平可以有效防止癌症发生。（Nature, 2017；Cancer Research，2023）

在上图研究中尹成骞课题组证明了丝氨酸/苏氨酸激酶19导致的NRAS磷酸化激活了NRAS下游信号通路，促进NRAS突变黑色素瘤的发生，并筛选和优化了可有效抑制肿瘤生长的新颖小分子抑制剂。（Cell, 2019）

谈及开发癌症防治的治疗策略，尹成骞表示：“我们会继续运用前沿的蛋白质多组学分析、肿瘤生物学方法、基因编辑工程和高通量药物筛选，结合临床样本和肿瘤动物模型，揭示癌症驱动蛋白参与的关键信号转导途径，开发癌症预防和治疗的新靶点、新药物和新手段。”

在癌症研究领域做出原创性工作

为什么选择来深圳工作？尹成骞认为：“深圳是一座极具创新力和高效率的城市，‘深圳速度’令世界瞩目。同时深圳的气候宜人，是一个可以勤奋工作又舒适生活的好地方，所以我回国工作的首选就是深圳。”

深圳湾实验室完美继承了深圳市高速发展的特质。虽然深圳湾实验室还在起步期，但是日新月异的建设速度和各个单位雷厉风行的工作效率都令他印象深刻。同时，尹成骞的研究课题方向与深圳湾实验室的重点研究方向有很好的契合，他在个人发展和团队建设方面都获得了有力的支持。

尹成骞希望，未来几年中他的团队能在癌症研究领域做出一些原创性工作，为深圳和国家在生命科学领域的创新发展和健康与医疗水平的提升贡献一份力量，也非常欢迎优秀的有志青年加入课题组一起共谋发展。

（受访者供图）

编辑 黄力雯 审读 韩绍俊 二审 范锦桦 三审 王越胜