“出生第一针”保护不足？全球携手克服结核病疫苗研发的资金窘境

结核病与“出生第一针”

（一）结核病及其危害

世界卫生组织发布的《2022全球结核病报告》显示，结核病依然是全球公共卫生领域的严重挑战。该病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，以侵害肺部为主，也会对大脑等器官造成损害。当感染者咳嗽、打喷嚏或吐痰时，致病菌会通过空气进行传播。结核病是可以预防和治愈的。据估计，全球约有四分之一的人口已经感染结核杆菌。大约5%至10%的结核病感染者最终会出现症状并发展为结核病。

在治疗方面，患者需要接受长期并且严格的药物治疗。耐药结核病和极耐药结核病的出现使得结核病的治疗更加复杂，因为耐药性结核病对常规抗结核药物失去了敏感性，医生需要使用更昂贵、副作用更大的药物，给患者带来了沉重的经济和生理负担。

作为仅次于新冠病毒的第二大传染性杀手，结核病在2021年就导致了160万人的死亡。就更广泛的感染者而言，在同一年内，全世界估计有1060万人感染结核病，并且只有三分之一的耐药结核病患者获得治疗。（二）“出生第一针”的普及与局限卡介苗是一种用于预防结核病的疫苗。它由卡介细菌制成，尤其能减轻婴幼儿患病时的严重程度和并发症发生率。作为一百多年前的科研产物，卡介苗仍然是目前唯一获得许可的结核病疫苗。

从全球范围来看，随着1974年卡介苗被世界卫生组织纳入扩大免疫规划中婴儿接种程序，卡介苗的整体接种率不断升高，但在国家和地区间呈现出了巨大的分化。非洲地区的疫苗接种率显著低于其他地区与全球平均水平，安哥拉、索马里、南苏丹等非洲国家由于政治、环境等负责因素的影响，接种率甚至出现了大幅降低的情况。

图1全球与各地区一岁婴儿卡介苗接种比例 来源：WHO & UNICEFhttps://ourworldindata.org/grapher/bcg-immunization-coverage-for-tb-among-1-year-olds

与此同时，卡介苗本身也有局限性。首先，它的保护效果并不是百分之百的，即使接种了卡介苗，也不代表个体就完全免疫结核病。其次，卡介苗对于成人结核病的预防效果相对较弱。因此，在高结核病传染率地区，即使接种了卡介苗，成人仍然容易感染这一类疾病。另外，卡介苗在预防肺结核方面的效果较好，但在预防其他类型的结核病，如结核性脑膜炎，在成人中的效果相对较差。卡介苗的贡献是不可否认的，而新型结核病疫苗的研发受到了更大的关注。国际社会寄希望于研制用于青少年和成人的结核病疫苗和改良用于婴幼儿的卡介苗，来实现终结结核病的愿景。

新型结核病疫苗的必要性与前景

世界卫生组织发布在《新型结核病疫苗的投资案例》从多个角度总结了研发新疫苗的必要性。疫苗的快速研发、公平引入和规模化使用将在公共卫生和社会经济方面产生极大影响。

总体而言，新型结核病疫苗可以显著降低结核病的发病率和死亡率，并减少抗微生物药物的抗药性发展。与婴儿疫苗相比，青少年和成年人疫苗可能将具有更大、更即时的影响。结核病疫苗的健康影响最终将取决于其效力、保护周期、目标年龄组、覆盖范围和接种策略等。以M72/AS01E这一候选疫苗为例，它是针对特定的结核菌蛋白抗原M72进行设计的，并结合了增强免疫反应的AS01E佐剂。根据现有的临床研究数据，M72/AS01E可以为成人提供约50%的保护效果，这是卡介苗无法实现的。

对于大部分结核病高负担国家以及大多数低收入和中等收入国家而言，结核病疫苗的研发投入可能带来显著的投资回报，研发成本预计将被所避免的疾病负担抵消。据估计，在25年的时间里，一款有效性达到50%以上的疫苗可以预防多达7600万例新发结核病病例、拯救850万生命、减少4200万抗生素治疗疗程并节省415亿美元结核病相关的家庭支出，而这些支出现在正是结核病家庭的重担。由于结核病疫苗被认为对耐药结核病和敏感结核病同样有效，新型疫苗可以帮助减少与治疗耐药结核病相关的成本。

除此之外，新型结核病疫苗的出现可以推动实现健康公平，防止结核病在贫困、弱势群体中发展，能够为多个可持续发展目标的实现作出贡献，例如消除贫困、消除饥饿、促进体面工作和经济增长以及促进健康和福祉。这是因为在结核病被消除后，人们的健康得到保护，加之减轻后的经济负担，使得家庭的生产力会得到恢复，进而帮助贫困家庭脱离可能的贫困陷阱。

全球合作：研制新型结核病疫苗的关键力量

增加疫苗研发投资是确保快速开发和提供有效结核病疫苗的关键。目前，至少有16种候选疫苗正在积极进行临床研发。遗憾的是，目前的候选疫苗之间几乎没有抗原和免疫学上的多样性。然而，由于疫苗研发中固有的高流失率和对晚期临床研究的投资不足，只有少数候选疫苗会在产品开发的后期取得进展。因此，寻找能够引发不同免疫特性的新抗原目标以提高疫苗的有效性，成为了必选项。截至目前，仅有M72/AS01E疫苗的初步结果符合世界卫生组织的首选产品特征，并正在计划进行更大规模的研究。新型结核病疫苗研发的资金窘境同样体现在全球终结结核病的五年计划上。在2018年的计划设置中，每年大约需要7.9亿美元用于推动结核病疫苗的研发。可实际上，过去5年（2018-2020）的年均投资仅为1.15亿美元。因此，扩大对新型疫苗研究的投资是十分必要的。投资的扩大不仅将提高新候选疫苗的可能，也将助力现有候选疫苗的下一步研发，为真正实现新型疫苗的诞生添砖加瓦。为此，以国际组织、非营利组织等为首的全球合作正不断展开，一同为疫苗的加速研制提供更多助力。

（一）结核病疫苗加速计划理事会2023年1月，世界卫生组织总干事谭德赛宣布了成立结核病疫苗加速计划理事会（TB Vaccine Accelerator Council）的计划。该理事会将在总结、借鉴对抗新冠肺炎疫情全球经验的基础上，加大力度推进新结核病疫苗的开发、测试、授权和使用。在联合国大会结核病防治高级别会议的举行前夕，该理事会的成立会议顺利召开。该理事会预期将通过以下方式展开工作：

（1）确定创新、可持续财务解决方案的需求和类型，在能够把科学成果转化为结核病疫苗的政府、企业和慈善部门之间建立合作伙伴关系，并确保公平分配疫苗；

（2）以市场方式促进结核病疫苗的开发，并确保在疫苗能够被投入使用时，其研发生态系统能够迅速、公平地大规模制造和分发疫苗；

（3）利用非洲联盟、东盟、金砖国家、G20、G7等政治平台，在政府、企业、慈善组织和其他相关领域的决策者中进行倡导与游说，加强共同行动，以此来扩大获得新型有效结核病疫苗的途径。

图2世卫组织宣布成立结核病疫苗加速计划理事会  来源：Miragenewshttps://www.miragenews.com/who-to-launch-tb-vaccine-accelerator-council-930342/

在过去，疾病的大流行为该理事会的建立和落地提供了多种依据，尤其是国际社会以惊人的速度开发出了多种安全有效的针对SARS-CoV-2的疫苗。这一事实展现了将科学研究快速转化为疫苗研发的可能性，提振了人们对结核病疫苗的研发信心。此外，新冠肺炎疫情的应对经验表明，在获得政治上优先考虑与足够资金支持的前提下，创新的健康干预措施可以被迅速实施。结核病和COVID-19带来的挑战不同，但是加速科技、研究和创新的要素是相同的：前期的公共投资、慈善机构的支持，以及私营部门和社区的广泛参与。高级别会议及其对应的协调合作，是世界卫生组织成立结核病疫苗加速计划理事会的重要原因。该理事会将努力推动结核病疫苗的研发管线，并通过基于合作伙伴关系的创新解决方案，填补知识和融资方面的重要差距，推进安全有效的结核病疫苗的许可和使用。

（二）结核病疫苗倡议（TuBerculosis Vaccine Initiative, TBVI）结核疫苗倡议旨在促进新型、安全、有效的，所有人能负担得起的结核疫苗的研发。作为一个非营利基金会，TBVI为结核病疫苗的研究、创新和产品开发创造了有利的环境。它通过为产品开发提供技术建议，给予项目识别、开发和管理支持，以及资源汇集来助力疫苗研发。TBVI通过全球结核疫苗伙伴关系与全球利益相关者合作，加强全球和欧洲的合作协调，并进一步识别与推动克服该领域存在的问题。TBVI及其合作伙伴在多个欧洲委员会资助的项目中成功建立了长期合作，与全球结核疫苗伙伴关系保持紧密的伙伴关系，并与来自欧洲、美国、亚洲、非洲和澳大利亚等地的全球领先的优秀实验室合作。

欧洲在结核病研发方面的投资影响显著，全球预临床和临床阶段的结核疫苗候选者中有超过50%来源于结核病疫苗倡议联盟。过去几年，他们已研究了45种不同的新型疫苗策略，其中超过一半已从研究转向实验。在过去五年中，经过独立的头对头测试和全球公认的阶段性评估，13个有前景的全新候选者已被确定，其中7个候选者的效果超过了现有的卡介苗。

图3 TBVI结核病疫苗研发情况  来源：TBVIhttps://www.tbvi.eu/what-we-do/pipeline-of-vaccines/

此外，TBVI还与国际艾滋病疫苗行动组织的科技专家团队合作，建立了“结核病疫苗开发路径”。TBVI每年组织一次会议，会有超过100名领先的科学家分享关于结核病疫苗和生物标志物研发项目的数据和结果。

（三）支持疫苗创新研发的慈善力量在今年，惠康基金会和比尔及梅琳达·盖茨基金会已宣布将为结核病候选疫苗M72/AS01E（M72）Ⅲ期临床试验提供资金支持。如果验证有效，M72将有望成为逾百年来首款预防肺结核的新疫苗。

图4结核病候选疫苗M72/AS01E（M72）  来源：WHO

梅琳达·盖茨基金会是一个非营利组织，是依托于盖茨夫妇的个人捐赠、沃伦·巴菲特的捐赠、投资回报和其他捐赠运转起来的。自成立以来，基金会始终致力于投入全球健康事业的发展，在全球范围内取得了许多令人瞩目的成就，包括全球发展、教育、以及社会公平等不同领域的积极参与。

盖茨基金会联席主席比尔·盖茨表示：“随着结核病病例和死亡人数不断增加，对结核病防治新工具的需求也日渐紧迫。加大对安全有效的结核病疫苗的研发投入，并开发一套新的诊断和治疗方法，将有望改变成百上千万结核病患者的治疗方式，拯救他们的生命，并降低这一极具破坏性且治疗成本高昂的疾病所造成的负担。”世界卫生组织总干事谭德塞博士表示，盖茨基金会和惠康基金会对开发新型结核病疫苗的支持，以及将在9月召开的联合国结核病问题高级别会议，表明世界可以通过持续的政治和融资行动扭转结核病危机的趋势。

当务之急应研发新型结核病疫苗

结核病作为全球公共卫生领域的严重挑战，持续威胁着人类的健康和生命。传染性强、潜伏期长的特点使得结核病在全球范围内蔓延，成为仅次于新冠病毒的第二大传染性杀手。面对这一挑战，我们必须采取更为有力的措施来应对这一威胁。

在过去的几十年里，虽然我们取得了一些进展，例如卡介苗的推广接种，但是仍然面临着很多挑战。结核病的耐药性使得治疗变得更加困难，而且传统的预防和治疗手段已经难以满足需求。因此，研发新型结核病疫苗成为了当务之急。

新型结核病疫苗的研发不仅能够降低结核病的发病率和死亡率，减少抗微生物药物的抗药性发展，还能够对全球公共卫生产生积极影响。这不仅是对个体健康的保障，也是对社会公平和可持续发展目标的贡献。在全球范围内，多方的合作是推动新型疫苗研发的关键。世界卫生组织、盖茨基金会、惠康基金会等国际组织和慈善机构的支持，为新型疫苗的研究提供了必要的资源和动力。而政府部门、产业伙伴、生物技术公司和制药厂商的共同努力，将为新型疫苗的推广和普及创造更为有利的环境。

参考文献

1. Bagcchi, S. (2023).WHO's global tuberculosis report 2022. The Lancet Microbe, 4(1), e20.

2. Ghebreyesus, T. A., & Lima, N. T. (2023).The TB Vaccine Accelerator Council: harnessing the power of vaccines to end the tuberculosis epidemic. The Lancet Infectious Diseases.

3. Nkechi Onyedika-Ugoeze & Abuja. (2023). Gates Foundation, Wellcome fund $550m trial of new TB vaccine, first in 100 years. The Guardian. Available at:https://guardian.ng/news/gates-foundation-wellcome-fund-550m-trial-of-new-tb-vaccine-first-in-100-years/#(Accessed 19 Oct. 2023)

4. World Health Organization & United Nations International Children's Emergency Fund. (2022). Bacillus Calmette–Guérin (BCG) vaccination coverage. Available at:https://immunizationdata.who.int/pages/coverage/bcg.html(Accessed 19 Oct. 2023)

5. World Health Organization. (2022).An investment case for new tuberculosis vaccines. World Health Organization.

本文作者：徐翰磊、ChatGPT

本文审校：叶诗韵

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