7月22日，《科学》杂志发表了一篇引起业内震动的调查报道。

文章质疑了一名阿尔兹海默症研究领域的新星、明尼苏达大学双城分校的神经科学家西尔万·莱斯内多篇论文涉嫌学术造假，其中包括领域内奠基性的研究之一：一篇于2006年发表在顶刊《自然》上的文章。这一论文属于阿尔茨海默症最主流的“β淀粉样蛋白假说”的研究范畴。《科学》杂志写道，发表在《自然》上的文章被怀疑误导了全世界的阿尔茨海默病研究长达16年，最直接、最明显的损害是浪费了NIH（美国国立卫生研究院）的资金和该领域的思考。

学术造假原本并不罕见。这一次，人们如此重视《科学》的这篇调查，是因为它恰好发生在一个特殊时间点与氛围当中：阿尔兹海默症的病因至今仍不明确、前仆后继的药物开发屡战屡败。多年来，作为其支撑性理论的“β淀粉样蛋白假说”在不断的临床失败中，开始变得摇摇晃晃，持怀疑态度的科学家们希望打破这个理论的“垄断”。

不过，多位神经科学家告诉记者，即便这些论文最后被证明的确是造假，它对阿尔兹海默症学术界和制药界的影响，并没有外界所认为的那么严重。

因做空公司而发现的疑似学术不端

作为痴呆症中最常见的一种，阿尔茨海默病（AD）是一种退行性中枢神经系统疾病。1990年代提出的“β淀粉样蛋白假说”，是阿尔茨海默病几大发病机制假说之一。该假说认为，脑组织中的Aβ斑块是导致这种疾病的主要原因。

2006年，莱斯内在著名神经科学家、明尼苏达大学教授凯伦·阿西娅实验室工作期间，在顶尖期刊《自然》上以第一作者身份发表了名为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》的论文，文章的通讯作者是阿西娅。该研究在老年AD模型小鼠的脑组织中分离纯化出分子量为56kD的Aβ寡聚物形式，并将其注射到年轻小鼠中，发现其可发挥神经毒性。

《自然》在当时针对这篇论文配发的评论中称Aβ*56是阿尔茨海默症的“头号嫌疑人”。根据Web of Science数据库，这篇论文被大约2300篇学术文章引用——是2006年以来发表的引用数量第五高的阿尔茨海默病基础研究报告。

实际上，加州大学圣地亚哥分校神经科学系副教授武成彪告诉记者，2000年前后，已有临床试验发现，去掉β淀粉样蛋白斑块，病人的认知能力反而比对照组恶化更快，人们不知道原因。2000年之后几年，“β淀粉样蛋白假说”的主要推动者、美国哈佛大学医学院教授丹尼斯·赛尔科等知名学者就已经猜测，可溶性的寡聚物可能是该疾病的罪魁祸首，但没有人确切知道这种寡聚物在生物体内是怎样的形式。

而莱斯内的这篇文章是在动物模型中，第一次在体内纯化出了可溶性的Aβ寡聚物形式，并证明了Aβ寡聚物的毒性。武成彪说，之后很多实验室就跟风，希望寻找到各种各样的Aβ寡聚体。

莱斯内2009年正式入职明尼苏达大学，由NIH资助，建立起自己的实验室。《科学》报道指出，从那时起，美国国立卫生研究院每年对关键词为“淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔茨海默病”研究的支持从接近0上升到2021年的2.87亿美元，专家表示，西尔万·莱斯内和阿西娅助力了经费投入的这种爆发式增长。

这次论文涉嫌造假事件早至2021年年底，就已显现端倪。

2021年8月，美国范德堡大学的神经科学家马修·施拉格接到一名同行的电话，问他是否对一份工作感兴趣。提供工作的是两名神经学家，他们想要做空一家医药公司Cassava Sciences，怀疑其一款阿尔茨海默病在研疗法的研究数据可能有些问题。施拉格致力于研究阿尔茨海默症，先前因公开批评一款获批上市的这类药物而引起过争议。

2021年12月，施拉格访问了学术打假网站PubPeer，试图调查与Cassava Sciences公司有关的科学家。在抽丝剥茧的过程中，意外地发现了一个新的线索：莱斯内作为第一作者或通讯作者的多篇论文，图像的条带似乎是可疑的。最后，施拉格确定了20多篇可疑的莱斯内的论文，其中10篇与Aβ*56有关，包括《自然》的那篇文章。

今年年初，施拉格向NIH和《自然》等期刊提出了他的质疑，他认为莱斯内论文中多篇论文的图片存在改动或者重复使用。随后，《科学》介入进来，并开展了为期半年的调查，认为施拉格的结论“令人信服且合理”。

中泽医药科技公司联合创始人周显波曾在美国从事肿瘤和中枢神经系统领域的小分子新药研发多年，2015年回国创业，同时也是美国华盛顿临床研究所阿尔茨海默研究中心主任。他告诉记者，其实哪怕是发表在顶尖期刊的论文，大药厂基于这些论文开展实验时发现，50%以上都得不到重复。因为生物学的实验都是在特定的条件下做出来的。但一项研究如果带动了人们在某个方向上的工作，并且取得突破，反过来可以验证这项研究是有意义的。

但如果是学术造假，性质完全不一样。

丹尼斯·赛尔科参与了《科学》杂志的调查过程，并在其中发现了12~15张实验图像“除了篡改没有其它解释”，其中就包括最为关键的那篇《自然》论文中的一张展示纯化的Aβ*56的图像。记者分别向西尔万·莱斯内和凯伦·阿西娅发送邮件，希望就相关问题进行求证和采访，但截至7月30日，二人均没有回应。

在阿尔兹海默领域的国际知名学术论坛“Alzforum”网站上，凯伦·阿西娅进行了回应。她表示，关于她的前合作者莱斯内可能不恰当修改了图像这一指控，她无法评论。但她说，“当我发现我的合作者可能通过篡改图像误导了我和科学界时，我感到非常震惊。”7月14日，《自然》回应称正在调查该论文，并建议读者谨慎对待论文的结果。

如果这样一篇关键性的论文最后被证实是经过人为修饰得来的结果，那么，权威期刊是否存在审核失职呢？哈佛医学院麻省总医院神经内科助理教授陈锡群对记者说，杂志审稿人虽然可以在论文审查当中发挥更重要的监察作用，但是他们不可能、也不应该完全承担学术打假的任务。那些处心积虑的学术不端，审稿人可能永远都没有办法发现。

她认为，学术不端本身不只是学术问题，而是道德甚至是法律问题。越来越严苛、繁杂的出版要求，无论是对于作者还是杂志社来说，都是时间和资源上的负担，可能也不是最终的解决办法，毕竟，“不能把实验室搬到杂志社”，更重要的是依赖学者的诚信自觉、制度、规范等各方面一起努力。

颠覆了领域的理论根基吗？

如果不是从社交媒体看到《科学》的报道，周显波其实都忘了《自然》上的那篇论文。

多位受访学者都表示，被质疑造假的这一系列有关Aβ*56的论文，其实并不像《科学》所认为那样撼动了“β淀粉样蛋白假说”。一个非常重要的原因是，Aβ*56这种寡聚物非常不稳定，它很少在别的实验室被重复出来。

美国哈佛大学医学院教授丹尼斯·赛尔科至少引用了这篇《自然》论文13次。但在2008年的两篇论文中，赛尔科提到，他在人类体液或组织中也没有找到Aβ*56。他在回复记者的采访中表示，《科学》文章对西尔万·莱斯内等人所发表论文的这些指控看起来是真实的。但他认为，即便这些论文是人为造假产生的，对科学和产业界影响很小。

1985年，澳大利亚墨尔本大学教授科林·马斯特斯等人最早从AD患者脑内斑块中分离出Aβ寡聚物。他指出，Aβ也被称为“来自地狱的肽”，因为其有着高度疏水性和聚集性，很难对它进行提取、纯化等操作。在“Alzforum”网站上，他写道，当Aβ*56最初被报道时，我们看了看，有点惊讶。事实上，从那以后我们也再没有见过它们。所以我们的研究从来没有依赖过这些数据。

公开检索发现，在论文标题及摘要中提及Aβ*56的研究只有47篇，包括11篇莱斯内实验室在2006年之后的后续报道。周显波告诉记者，真正主流研究的寡聚物是Aβ*42与Aβ*40，产业界也并没有将Aβ*56作为抗AD新药的研发靶点。

凯伦·阿西娅在公开回应中反驳，《科学》的那篇文章暗示，她的研究通过鼓励开发针对淀粉样沉积的疗法，误导了阿尔茨海默病领域的研究人员。她将Aβ分为两种一般形式：1型和2型，她写道，她的实验室和其他人发现，1型的一种特殊形式，亦即她论文中的Aβ*56，会损害小鼠的记忆功能，但是目前还没有针对1型Aβ的临床试验。

从“β淀粉样蛋白假说”的发展史来看，其更不是建立在2006年这篇疑似造假论文之上的“空中楼阁”。

1906年，德国慕尼黑大学附属医院的精神病学家爱罗斯·阿尔茨海默和埃米尔·克雷佩林就在一场学术会议做了报告。他们注意到一名具有痴呆和精神病性症状的51岁女性患者尸检时，大脑所存在的特殊斑块样改变和神经原纤维缠结。

1984年，研究人员从阿尔茨海默病患者大脑内的斑块中提取出了β淀粉样蛋白（Aβ）。1992年，英国皇家科学院院士、英国伦敦大学学院约翰·哈迪在《科学》杂志上提出阿尔茨海默病发病的“淀粉样蛋白级联假说”后，医学界开始专注于研究Aβ在阿尔茨海默病中的作用，部分药企和科研机构也在致力于开发针对Aβ的药物。

β淀粉样蛋白级联假说，是目前被大多数学者所接受的主流假说。北京协和医院神经内科主任医师李延峰告诉记者，目前许多研究，包括遗传基因、临床以及其它基础研究，提供了各种不同证据支持这个假说。过去所提出的对发病机制的一些解释，比如，阿尔茨海默病发病的氧化应激、神经炎症、感染、神经血管机制等等，目前看来，更多是对“Aβ级联假说”的补充。

2006年，当西尔万·莱斯内等人首次报道了Aβ*56的发现时，包括他在内的许多人都觉得这项研究不太可能有意义或正确，丹尼斯·赛尔科在回复记者邮件中写道。不过，他还是站在Aβ假说这一边，他说，论文涉嫌造假这一“不幸的事件”并没改变β淀粉样蛋白在遗传学、神经病理学、动物模型，甚至是人类临床试验方面的压倒性的证据。这些证据表明，降低所有形式的淀粉样蛋白，包括Aβ寡聚体，可以改善疾病，减少神经原纤维缠结，并延缓AD临床进展。

一个主流假说与20多年的药物研发失败史

施拉格在《科学》的调查报道中指出，β淀粉样蛋白寡聚体可能依旧在阿尔茨海默病中有着某种功能；2006年的那篇论文发表后，另外一些研究人员们也发现Aβ寡聚体与动物模型的认知能力受损有关。他希望人们不会因为这件事而对相关领域心生胆怯，但也提到，这些（学术不端）的发现或许能让我们暂缓脚步，重新思考一下整个理论背后的根基。

不可否认的是，这次涉嫌造假事件会对“β淀粉样蛋白”这个理论的声誉产生深远影响。如果将它放置在更大的背景中去观察，正如周显波所指出的，根源是近些年来“β淀粉样蛋白”假说所面临的持续挑战和质疑。

自从1990年代提出以来，整个领域已经被Aβ假说“垄断”了快30年。工业界和学术领域内花费了大量的成本来验证Aβ是否是一个好的制药靶点。自2000年Aβ疫苗AN1792进入临床二期开始，20余年的时间里涌现的大量Aβ靶点药物，包括疫苗、γ-分泌酶/BACE1抑制剂和Aβ抗体，几乎全部以失败告终。

周显波说，大家都觉得，在大专家们的框架之下做主流研究，好像比较稳妥，其实是一种“ intellectually lazy（智力上的偷懒）”。大药厂有一度基本上只做淀粉样蛋白相关的大型三期临床试验，与此同时，几项大的临床试验的失败也已出现。

周显波说，20来年间，在行业经历了几次比较集中的挫败后，很多药企就从AD甚至整个中枢神经疾病领域退出了。到了2020年前后，还在开发中枢系统药物的企业已经屈指可数了。

早至2018年，当备受关注的两项阿尔兹海默症药物临床试验宣告失败时，《自然》杂志就曾发表长文指出，该领域可能正在经历令人沮丧的发现之旅。但是，如果这一领域是建立在错误思想根基之上，研究人员反而可能正在接近死胡同的尽头。“β淀粉样蛋白并不是唯一的潜在病因，是时候探索其它路径了。”

当时，业内对一款抗AD药物抱有信心，因为它在2016年的早期试验中看起来对改善认知功能颇有效果。这就是后来在2021年6月获批的首个阿尔茨海默病新药：美国生物科技公司渤健研发生产的阿杜卡玛单抗（aducanumab）。这款药物同样基于β淀粉样蛋白学说研发，却进一步加剧了学界和产业界对β淀粉样蛋白假说的怀疑。

渤健曾开展了两项为期2~3年的III期试验。经过初步分析，该药虽然能有效清除Aβ斑块，但并不能显著减缓认知下降；与之相对的是，比起对照组，高剂量组脑水肿和脑出血风险增加了31%，因此，两项试验于2019年3月就终止。几个月后，渤健对已取得的临床试验数据进行回顾性分析后发现，其中一项研究高剂量组里出现了具有统计学意义的结果，即药物能减缓认知衰退。在与美国食品药品监督管理局（FDA）沟通数月之后，渤健于2020年7月正式提交了阿杜卡玛单抗的补充数据申请上市。

2020年11月，美国FDA就阿杜卡玛单抗召开咨询会。最后投票表决中，11名专家里只有1名同意批准该药物上市，剩余10名专家中8名反对，2名表示不确定。但它最终通过“加速审批”的特殊通道获得批准。

“任何一个假说能够带来新药的上市，肯定都是值得庆贺的事情，但是阿杜卡玛单抗的上市，却只是真正地让领域内认为这个靶点可能不理想。”周显波说，这款药物的临床试验数据显示，它的药效不确定，毒副作用反而是比较严重。

2021年12月17日，欧洲药品管理局拒绝了阿杜卡玛单抗的上市许可；5天后，日本卫生部也以相似的理由拒绝批准阿杜卡玛单抗的上市申请。今年6月9日，渤健主动撤回了阿杜卡玛单抗在加拿大卫生部的监管审查。

对临床试验持续失败的解释中，《自然》写道，最常被提到的理由就是这些药物给药时间太晚了，Aβ沉积已经造成了大脑不可逆的伤害。大脑PET扫描显示，斑块可能在认知症状出现的几十年前就开始形成，而β淀粉样蛋白的水平可能在患者进入临床试验时已经稳定。

今年6月16日，罗氏制药宣布其抗AD药物的一项临床II期试验失败。在认知功能正常但有家族性AD遗传风险的人群中，该临床试验旨在评估候选药物对减缓或预防阿尔茨海默症的潜力。研究在南美洲国家哥伦比亚共招募252名受试者，为期5~8年，候选药物是靶向β淀粉样蛋白的克雷内治单抗（crenezumab）。结果显示，治疗组与安慰剂组的疗效并无显著差异，接受克雷内治单抗治疗未能延缓认知下降与记忆衰退。

是时候探索新的方向了

在周显波看来，特别奇怪的一种现象是，β淀粉样蛋白假说的拥趸者们一直在给临床试验的失败寻找理由，比如，我们可能是治疗得太晚，应该更早期给药；或者我们的药物靶点不对，如果Aβ*42、Aβ*40 无效，应该试试别的寡聚体等等。

“大家不停寻找证据来支持β淀粉样蛋白假说，而不是找到可以推翻它的证据，然后继续往前走。”他说，但现在，一部分科学家已经越来越厌倦这套叙事了。

一位神经科学的学者告诉记者，在老年痴呆症领域，从科学研究到药物开发，实际上不同的假说有点像一个个山头，Aβ无疑是其中很强势的一个。

《科学》的文章指出，在本财政年度，NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元，约占其阿尔茨海默病研发总资金的一半。研究阿尔茨海默症其他潜在病因，如神经免疫反应和神经炎症反应的科学家，抱怨他们被有权势的“淀粉样蛋白集团”排挤了。

哈佛医学院麻省总医院神经内科助理教授陈锡群指出，虽然β淀粉样蛋白是阿兹海默病的主流理论，但是对这个理论的质疑一直都有，不支持这个理论的证据也在不断累积，实际上这个领域并不是只有一种声音。

“自从阿尔兹海默症被报道116年来，实际上药物研发史进展甚微。现在医生们的工具箱里所能使用的治疗手段，本质上没有长足的进展。”周显波表示，整个阿尔兹海默症领域，还处在比较早期的阶段，面临着太多未知数。

关注遗传性老年神经退化性疾病的加州大学圣地亚哥分校神经科学系副教授武成彪认为，除了大约3~5%的阿尔兹海默症完全与遗传有关之外，另外95~97%的散发性病例，实际上大家都不知道是什么原因造成的。在这种情况下，紧紧抓住β淀粉样蛋白作为制药靶点，可能从一开始就是错的。在他看来，AD与其说是一种疾病，不如说更多是一种综合征，可能无法被单一靶点的药物治愈。

“我觉得最大的未解问题是，到底是β淀粉样蛋白沉积导致了阿尔兹海默症的发病，还是它是发病之后，作为神经元损伤的一个伴发结果？如果它不是致病原因的话，那么针对β淀粉样蛋白的药物，可能仅仅是治标而不是治本。”陈锡群说，不过，即便如此，也不能说这个理论毫无科学意义。如果它能够在AD病人的神经外周检测到，可能仍然具有生物标志物的作用。

周显波也强调，除了那极少部分的遗传性AD患者之外，现在越来越多的人不认可β淀粉样蛋白是一个病因，而认为它只是个病理特征。他进一步指出，年龄相关的疾病，通常都是多因素的病因，很难像肿瘤那样找到一个确定性的致病因素。Aβ沉积，进而导致Tau蛋白的纤维缠结，然后导致神经细胞死亡，这是大家公认的。但是，是什么原因导致了淀粉样蛋白沉淀却不清楚，可能微生物、衰老等原因都有可能。

一位神经学家在2018年接受《自然》杂志采访时就表示，一些想法可能比我们想象的更重要，但鲜有人钻研，他支持资助那些更新颖的想法。他说，对于β淀粉样蛋白假说，没有太多要补充的了，“现在是时候撒下更大的网的时候了：我们需要更多样的思路作为基础。”

在制药界，这种转变正在发生。根据公开统计，目前全球大约有170款活跃的阿尔茨海默病疗法正在进行临床试验，其中临床三期22款、临床二期75款、临床一期73款。所有在研临床疗法中，只有31%的靶标为传统的错误折叠蛋白，包括β淀粉样蛋白和Tau蛋白。阿尔茨海默的制药靶点正在去中心化，药企开始针对突触活性和神经传导、炎症等更多机制研发抗AD新药。

另一位哈佛大学医学院的研究人员也告诉记者，据他了解，一些基金，比如阿尔兹海默病药物发现基金会（Alzheimer's Drug Discovery Foundation ）已经对Aβ这个假说以及基于它开发疗法不感兴趣了，现在将重心转移到神经免疫等新的方向了。

根据ADDF网站上的报告，在2017、2018和2021年这三年，全球抗AD药物中靶向错误折叠蛋白的疗法，在一期临床试验中的比例依次为43%、25%和19%，正在逐渐减少，与此同时，针对神经保护、炎症、遗传和表观遗传学靶点的疗法比例显著增加。

近些年，随着老龄化社会到来，全球对阿尔兹海默症的重视都在增加，资金也在涌入这个领域。周显波说，大家终于有机会可以从不同的侧面去做更多的努力。在β淀粉样蛋白假说经历过这么多挫折、质疑后，他对未来阿尔兹海默症的基础研究和药物研发感到乐观。

（作者彭丹妮，实习生杜悉对本文亦有贡献）

（原标题《阿尔兹海默症重磅论文涉嫌造假，药物研发被误导了吗？》）