专家秦川:“非典”人造小鼠成为解决新冠的关键
国是直通车微信公众号
2021-03-06 20:55

“国是直通车”微信公号3月6日消息,疫苗是人类彻底战胜新冠病毒的希望。目前,中国新冠肺炎疫苗接种已经超1500万人,同时向50多个发展中国家提供了疫苗援助,促进了疫苗全球公平分配。

从立项研发到临床接种,疫苗要闯无数“关卡”,建立动物模型被认为是疫苗要闯的“第一关”,这个关卡往往被人忽视。但却是基础性、关键性的工作。这次新冠肺炎疫情科研攻关,中国更是将动物模型列为五大主攻方向之一。

动物模型是什么,有什么用?新冠确诊患者的密接宠物是否会传染人?带着一系列问题,记者来到了国家新冠肺炎动物模型攻坚任务的主持单位——中国医学科学院医学实验动物研究所,专访了该所所长、研究员秦川。

秦川团队还承担了国务院联防联控机制攻关组部署的5条技术路线疫苗的有效性评价任务,目前全球进入临床3期试验的三分之一疫苗,国家部署的80%的疫苗,都是由该团队评价的。

“中国疫苗是世界最安全的疫苗”

记者:您的团队承担着疫苗的有效性评价任务,目前看中国疫苗有效性如何?

秦川:我们评价了全球第一个进入临床试验的疫苗,第一个紧急使用的疫苗,第一个上市的疫苗。此外,欧美国家第一个疫苗也是我们评价的,今天全世界有15款疫苗进入3期临床试验,它们是控制疫情的希望,其中三分之一的疫苗是我们评价的。

截至目前,我们评价了近50种疫苗,国家部署的80%的疫苗都是我们评价的,包括腺病毒载体疫苗、灭活疫苗、重组蛋白疫苗、mRNA疫苗、减毒疫苗和DNA疫苗。

我们是世界上第一个对全部技术路线疫苗都进行了评价的机构。可以负责任地说,中国疫苗是世界最安全的疫苗之一。

记者:建立动物模型对疫苗研发很重要,请问什么是动物模型,有什么作用?

秦川:动物模型,其实就是特殊的“病人”,实验室里的“病人”,是得了人的病的动物,它们就是模拟人的疾病的动物。在建立动物模型的过程中,我们要研究人类疾病病因和发生发展机制,再研究和分析每种动物与人的生物学差异。根据这些基础研究,模拟疾病病因,选择适合的动物,采用各种技术,使动物得上人的病,成为动物模型。

有了动物模型,科学家才能在实验室里,用各种精密的仪器分析人的疾病是什么样子的。细胞、组织和器官上发生了哪些改变?导致了生理、免疫等发生了什么样的变化,是什么原因让人患病的?哪些药物能够治好这个病。比如这次新冠肺炎,有了动物模型,才能研究病毒如何感染、如何在体内复制、机体如何发病、病毒如何传播,才可以筛选药物、抗体和疫苗。可以说,建立动物模型是疫苗研发的幕后基础研究工作。

正因为如此,这次新冠疫情科研攻关,我们国家将动物模型列为五大主攻方向,我国能够全球第一个证实新冠病毒的受体、第一个证实新冠肺炎的病原体、第一个揭示新冠病毒传播途径、第一个筛选到应急药物、第一个筛选到抗体、第一个研发出疫苗,在疫情防控和临床救治方面取得了举世瞩目的成就,动物模型至关重要。

由于不能用病人做科学研究,动物模型就成了推动医学进步和现代医学科技体系建立、推动药物研发和促进人类健康的基础。

记者:那在疫苗研发中,动物模型有什么作用?

秦川:动物模型的作用,贯穿于疫苗研发的始终。没有合适的动物模型,疫苗的免疫机制和有效性无从谈起。

第一,“疑犯”变“真凶”。疫苗是抗病毒、保护人不得病的。在研发前,最重要的是,要确定病毒这个真凶。在病毒鉴定、基因测序之后,当时我们称之为不明原因肺炎,肺炎只是锁定了“疑犯”,这个“疑犯”是新冠病毒,但这个“疑犯”是根据已有线索归纳总结而推断的,还需要进一步的科学证据来证实。根据确定未知传染病真正病毒的国际科学定律,必须要把这个病毒再次感染动物,动物也得上肺炎,才能判为“真凶”。我们的工作,就是第一个把这个病毒去感染动物,结果动物真的跟人一样得了肺炎,才给鉴定“真凶”的工作画上了圆满的句号。到这时,我们才可以说,疫苗研发锁定的“疑犯”就是“真凶”。

第二,给疫苗研发吃“定心丸”。新冠病毒是一种新的、未知的病毒,我们对这个新病毒的感染和宿主免疫系统反应一无所知。假如病毒感染后,人没有产生特异的免疫反应,或者特异的免疫反应不能保护人,那疫苗研发就没有意义,人类也不可能研发出有效的疫苗。怎么办?我们需要设计一个动物实验,让新冠病毒感染动物,等康复后,体内产生了抗体,这时候我们对有抗体的动物进行第二次病毒感染,如果动物没有再得新冠肺炎,就给疫苗研发吃了一颗“定心丸”。

第三,疫苗还需要“试金石”。疫苗的试金石依然是动物模型。疫苗给人接种前,必须要经过动物模型评价是否安全、有效,才能给人用。这是疫苗研发的试金石,也是给疫苗发放人体接种“通行证”的最后一道“关卡”,这道关卡突破不了,疫苗就无法给人接种。在这次新冠肺炎疫情中,中国第一个构建了动物模型,自然成了全球第一个可以遵循科学程序,先完成动物实验、再进行临床试验的国家。

“非典”人造小鼠成为解决新冠的关键

记者:2020年5月,您的团队在《Nature》上发表论文,阐明新冠病毒的致病性,并建立了国际首个新冠肺炎动物模型,可否给我们讲讲这个过程?

秦川:这个时间线大概是,我们在2020年1月7日完成了易感动物分析,紧急制定了实验方案;1月8日实验动物福利伦理委员会紧急审查了动物实验方案,1月23日获得病毒后立即进行动物感染实验;1月29日和2月14日分别在国际上率先完成了转基因小鼠模型和恒河猴模型共2种动物模型的构建;2月18日通过科技部组织的专家鉴定,整个研制过程一气呵成。

部分病毒感染动物存在天然屏障,比如有的病毒只能感染人,不能感染动物,这就成为研制动物模型的天然关卡。

新冠病毒序列以后,我们认真分析了病毒序列后,发现它和我们做过的SARS类似,存在与人受体ACE2结合的区域,提示它的受体可能跟SARS一样,这就等于撞到我们枪口上了。

在2003年SARS期间,当时同样遇到了这个问题。我们用基因编辑的方法,把人的病毒受体编码基因,准确的插入了小鼠受精卵的基因组中,天衣无缝的替换掉了小鼠原来的基因,再把这个携带病毒受体基因的受精卵,移植到小鼠妈妈的子宫里,结果这个小鼠妈妈生下来的,就是肺里面表达人病毒受体的小鼠,这个小鼠就能感染SARS病毒了。

“非典”期间这种神奇的人造小鼠,成为解决这次新冠疫情的关键。这种小鼠一直处于活体保种状态,新冠肺炎疫情发生后,我们基于生物信息学分析,假设ACE2是它的受体,它适不适用于研制新冠肺炎动物模型呢?

最终,我们完成了一系列的基础研究工作,证实了人Ace2是SARS-CoV-2的受体,揭示了COVID-19的肺炎病理特征,遵循科赫法则证实了COVID-19的致病病原体,国际率先构建了新冠肺炎动物模型。

应用动物模型,我们证实了SARS-CoV-2特异免疫反应对再感染的保护效果,为康复期病人管理、血清疗法和疫苗研发提供了实验依据。

应用动物模型,证实了SARS-CoV-2可以经过呼吸道飞沫、密切接触和眼结膜传播,在高浓度气溶胶条件下可以传播的途径,从口吃进去不能通过消化道感染,这些写入了国家卫健委新冠肺炎诊疗方案第六版,为疫情防控提供了实验依据。

此外,我们筛选了130种药物,筛选到的有效药物陆续写入国家卫健委新冠肺炎诊疗方案第二版至第七版,为提高临床救治水平提供了实验依据。

无需对宠物过分恐慌

记者:新冠肺炎确诊患者的密接宠物,是否存在传染人的风险?对这些密接宠物是如何处置的?

秦川:实验证明,猫可以被感染,感染的猫也具有传播力。但实验也证明,新冠病毒不具备在猫之间大规模传播的能力,目前的流行病学调查也证实了这一点。香港患者的宠物狗曾被报道为“低水平感染”,但目前看来,只是“个案”,还不能证实宠物狗可以被感染。

此前,部分人群的恐慌,导致宠物猫和狗被遗弃,甚至滥杀。从目前情况来看,没有必要过度恐慌。

在动物长期进化中,绝大多数微生物和宿主形成了良好的寄生关系,宿主也会利用其免疫系统和生物特性时刻监控它们而相安无事。能导致不同动物致病或死亡的病原体有很大的限定性。一般情况是动物得动物的病,人得人的病,科学角度讲是“自然隔绝、种间保护”。我们国家对人兽共患病也有成熟的监控体系,一旦发现,会及时处置。

记者:入冬以来,中国新冠肺炎疫情呈现多点散发状态,风险点增多,市民养宠物时应该注意一些什么问题?

秦川:一是远离野生动物,切断传染源。不接触就不会提供病原体传递到人的机会。往往是人类自己破坏了自然环境,迫使动物无家可归,病原体随着动物形成移动的传染源;再者,也是人们管不住自己的欲望,猎食野生动物、穿戴野生动物皮毛。因此,大家不要滥杀动物和食用野生动物。不饲养野生动物、异常动物、不明来源动物。远离不明来源动物尸体、排泄物等。

二是合理使用动物,理性处置动物。我们身边的家畜动物,就是长期驯化的结果。对待这类动物,特别是禽类等动物,应该密切监控。严格控制鲜活动物交易市场,严格进行动物检疫,改善动物饲养条件,不准出售患病或不合格动物。一旦发生疫情,应该科学有效的理性处置,而不是采取一杀了之的办法。

三是友好对待宠物。宠物也会携带很多病原体,特别是狂犬病等人兽共患病病毒。和宠物应“亲密有间”,不和动物近距离接触,拒绝和动物拥抱、亲吻等行为。在对待流浪动物方面,国际上有些好的方法值得借鉴,如分类管理、集中收留、爱心分发等。

(原标题《国是访问 | 独家!疫苗研发“第一关”权威专家揭秘攻克新冠关键》)

编辑 吴徐美 审读 韩绍俊 审核 党毅浩

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